xiap抑制剂embelin抑制膀胱癌细胞增殖和迁移的研究外科学泌尿外专业论文.docxVIP

JIIII JIIII HI III H Jill III II)1 III II Y31 1 71 54 博士学位论文 XIAP抑制剂Embelin抑制膀胱癌细胞增殖 和迁移的研究 博士研究生：付听阳 指导教师：谭万龙教授 摘 要 研究背景： 世界范围内，膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率居全身恶 性肿瘤的第11位，其中男性排名第7位，女性排在第10位之后。2012年世界 范围内新发膀胱癌例数为429800个，死亡病例为165100个。在我国，男性膀 胱癌发病率居恶性肿瘤的第7位，女性排在第10位之后。2009年全国肿瘤登 记地区膀胱癌的发病率为6．61／10万，其中男、女性发病率分别为11．41／10万和 3．51／10万。近些年来，我国膀胱癌的发病率呈逐年增高趋势。 膀胱癌的发病特点为：1，膀胱癌的主要发病年龄在中年以后，并且发病率 随年龄增长而增加。2，约70％．85％的膀胱癌为表浅性膀胱癌，又称为非肌层 浸润性膀胱癌(non muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，包括Ta、T1和Tis 期的膀胱癌。3，约10．30％的表浅性膀胱癌患者最终会发展成为肌层浸润性膀 胱癌或者转移性膀胱癌。4，1 O％．15％的肌层浸润性膀胱癌(muscb invasive bladder cancer， MIBC)包括T2．T4期的膀胱癌患者，在确诊时己发生转移， 即使行根治性膀胱切除术后，高达50％的患者会出现转移或者进展。5，膀胱 癌的组织学类型，以尿路上皮癌为主，约占90％以上，对化疗中度敏感。 诊疗指南推荐的膀胱癌治疗方案的特点：表浅性膀胱癌，经尿道膀胱肿瘤 切除术(transurethml resection ofbladder tumor，TURBT)+灌注化疗；亿．T4a， 根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫+尿流改道，必要时新辅助化疗和(或)辅 万方数据 中文摘要助化疗和或(放疗)；T4b，姑息的手术治疗+化疗和(或)放疗，其中我们发 中文摘要 助化疗和或(放疗)；T4b，姑息的手术治疗+化疗和(或)放疗，其中我们发 现化疗始终贯穿了膀胱癌的治疗。 虽然近几年来膀胱癌的诊治水平不断提高，也出现了一些新方法如免疫治 疗、分子靶向治疗、基因治疗、生物治疗、激光治疗及光动力学治疗等，但浅 表性膀胱肿瘤的复发率仍然很高。尽管目前对浸润性尿路上皮癌进行了根治性 膀胱切除术和(或)放化疗，但是进展期膀胱癌患者的预后较差，生存时间较短。 膀胱癌治疗的难点是容易复发及易发生局部浸润和远处转移。所以，为了改善 膀胱癌患者的总体生存率，提高生活质量，改善预后的关键是在于降低复发率， 控制肿瘤的浸润及转移，必须在膀胱癌诊断、治疗方面，不断深入探讨，寻找 新措施，探讨新途径，发现新机制，同时，这也是目前肿瘤领域一直关注、研 究的重要问题。伴随着分子生物学以及基因工程技术突飞猛进的发展，研究人 员也取得了很多可喜的成果，发现了有一些新的调控位点，调节蛋白以及其中 的调节关系和信号通路等，进一步明确了膀胱癌的发病机理，调控机制，为制 定更加先进的诊断方法，更加完善的治疗方案提供了新的靶点。 细胞凋亡是由基因调控的自主性死亡方式，这种方式对于稳定多细胞生物 机体具有重要意义，细胞凋亡机制的失衡与细胞的癌变联系密切，前者往往能 够诱发后者的发生。近年来新发现的凋亡抑制蛋白lAPs(inhibitor of apoptosis protein)是高度保守的内源性抑制细胞凋亡的基因家族成员之一，对肿瘤的产生 和发展具有重要的影响意义，可以起到内源性凋亡抑制作用。x连锁凋亡抑制蛋 白Ⅸ-linked inhibitor ofapoptosis protein,XIAP)是调亡抑制蛋白家族中最有效的 caspase抑制剂之一，是唯一一个可与凋亡启动因子caspase．9和效应因子 caspase．3，caspase．7结合的凋亡抑制蛋白，还可以通过多种信号通路途径参与 抑制内源性或外源性凋亡诱导引起的细胞凋亡。所以，在caspase通路中，XIAP 是唯一能够在起始阶段和效应阶段同时发挥抑制作用的IAPs。若其蛋白水平被 检测在细胞中高度表达，往往提示肿瘤的发生。研究显示，很多恶性肿瘤细胞 中，XIAP均呈过度高表达，而且，往往预示着患者的预后较差，XIAP目前被 视为IAPs家族中潜在的肿瘤治疗靶点。Yang等研究发现凋亡抑制蛋白livin、 万方数据 博士学位论文survivin、XIAP同时表达于膀胱癌细胞，当同时敲掉这三个蛋白基因后，发现膀 博士学位论文 survivin、XIAP同时表达于膀胱癌细胞，当同时敲掉这三个蛋白基因后，发现膀 胱癌T24细胞的增殖和侵袭能力下降，并且细胞内caspase．3、ca