抗乙肝病毒国 家一类新药阿甘定阿德福韦酯自主创新和产业化顶目可行性研究报告.doc

1 - 1.项目的意义和必要性 1.1 项目综述 1.1.1 项目背景 目前乙型肝炎的治疗主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗。临床观察发现，乙型肝炎病人如仅有肝功能如ALT的好转或恢复正常，而HBV并未消除，此类病人极易复发，且不能阻止肝脏病变的发展。因此，用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素、核苷类似物和免疫调节剂。但是，病毒性肝炎的抗病毒治疗，目前存在疗效不够满意，复发率高，耐药性，有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。 核苷类药物是近年来抗HBV药物研究和应用的热点，进展很快。阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦（adefovir）的前药，口服后可迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦在体外具有抗肝DNA病毒、逆转录病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒活性。它在细胞内的活性代谢物为阿德福韦双磷酸酯，后者选择性抑制HBV DNA聚合酯。由于阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，阿德福韦口服后在肠内吸收不佳，因此开发了前药-阿德福韦酯，以提高生物利用度。口服后前药部分迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环。 阿德福韦酯是由美国Gilead?Science公司开发的新型核苷类抗乙型肝炎病毒（HBV）药物，具有广谱抗病毒活性，可以口服。于2002年9月20日被FDA批准用于治疗成人慢性乙肝。 *****药业公司与中国药科大学联合开发的阿甘定—阿德福韦酯是国家一类新药，进口阿德福韦酯的替代药物，于2004年3月12日获得国家食品药品监督管理局批准临床研究。阿甘定阿德福韦酯（Adefovir Dipivoxil）在体内迅速水解为阿德福韦，经细胞激酶磷酸化转化为活性代谢物—阿德福韦二磷酸，阿德福韦二磷酸竞争性抑制HBV－DNA聚合酶（逆转录酶）的底物脱氧腺苷三磷酸，从而抑制HBV－DNA聚合酶，掺入病毒DNA链中，终止病毒DNA的合成，阻碍病毒繁殖，降低体内HBV－DNA水平。阿德福韦二磷酸对HBV－DNA聚合酶的抑制浓度（Ki）为0.1μM，因此显示高选择性的抗病毒作用。本品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清转氨酶持续升高的肝功能代偿型的成年慢性乙型肝炎患者。临床研究表明：肝炎患者目前的治疗方法主要是口服拉米夫定，但治疗一年后有15%～30%患者出现耐药，治疗两年后耐药比例增加到38%，治疗四年后耐药比例增加到47%，而阿甘定--阿德福韦酯对以上耐药患者均有良好的疗效。 项目定位 该项目工艺成熟、可行、合理，技术先进，科技含量高，具备产业化条件。 福建*****药业公司与中国药科大学联合开发的阿甘定—阿德福韦酯是国家一类新药，于2004年3月12日获国家食品药品监督管理局批准临床研究，现已全部完成阿甘定—阿德福韦酯的临床研究和药代动力学研究，2007年8月31日已取得国家一类新药证书和生产批件。福建*****药业有限公司是福建奥华集团有限公司、万利达集团组成的股份制企业，不但具有相当可观的固定资产，还有充分的经济实力和企业盈利潜力。同时该公司经过五年发展，聚集了很多药学工艺、技术、生产、质量管理、经济财务管理、市场营销、企业管理等各领域高级人才，并已在柘荣富源工业区征地100亩，投资5000万人民币进行GMP新厂建设工程，口服固体剂车间2004年12月8日通过国家药监局GMP认证，并于2007年12月29日合成原料药车间通过了GMP认证。因此，福建  项目特点 (1)阿德福韦酯抗乙肝病毒的高效性 阿德福韦酯(Adefovir Dipivixil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦（PMEA）的前药，具有广谱抗病毒活性，可以口服。口服后可迅速水解为阿德福韦。不需要磷酸化即有抗病毒作用。能抑制HBV DNA多聚酶的活性；并能掺入病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒的复制。对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的HBV病毒株，均有很强的抑制作用。有资料表明,ADV在治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性代偿期慢性乙肝时,可改善肝脏炎症坏死和纤维化,显著持续地降低HBV DNA水平,使ALT复常,部分HBeAg阳性患者发生HBeAg血清阴转及转换。 在两项随机安慰剂对照实验中，给HBeAg阳性的慢性乙肝患者服用阿德福韦双特戊酰氧基甲酯12周，研究其安全性及抗病毒效果。一项实验为11例ALT正常的患者服用30mg/日的阿德福韦酯；另一项实验对39例碱性磷酸酶（ALT）升高的患者每日分别给予5mg，30mg,60mg的阿德福韦酯，二项实验中有17例患者每日接受安慰剂。结果发现，与安慰剂组相比。二项实验中所有剂量阿德福韦酯均显著降低HBV-DNA水平（P0.001）。 我公司阿甘定的临床研究结果显示:在前12 周的双盲对照试验中，试验组血清HBVDNA阴转率