美托洛尔降压疗效差异相关机制的临床与基础研究内科学心血管专业论文.docxVIP

优秀毕业论文 精品参考文献资料 硕士学位论文 硕士学位论文 中文摘要 摘要 目的：1．探讨根据疗效调整剂量后的高血压病患者CYP2D6基 因、131肾上腺素能受体(∥rAR)基因多态性及获得性因素对不同剂 量美托洛尔降压疗效的影响。 2．探讨基因型一致的自发性高血压大鼠基线血压、血浆肾素活 性、血管紧张素II水平、心肌∥1．AR基因表达量及局．AR基因DNA 甲基化状态等分子机制对美托洛尔降压疗效的影响。 方法：临床试验部分，对136例高血压病患者进行美托洛尔干预， 首先统一给予25mg／d，根据患者疗效及耐受情况调整药物剂量至 100mg／d、200mg／d，达到200mg／d的患者不再进行剂量调整。获取相 关获得性因素指标并应用聚合酶链式反应．限制性片断长度多态性 (PCR．I江LP)和聚合酶链式反应(PCR)方法检测CYP2D6基因和 ∥1_AR基因多态性。 动物实验部分，将45只自发性高血压大鼠(S腿)随机分为美 托洛尔(50mg／kg／d)干预组及生理盐水对照组。每周监测血压水平 并根据体重调整药物剂量。四周后根据血压下降水平将美托洛尔组分 为有效组及无效组。实验完成后取SHR心肌组织及颈总动脉血。用 基因测序方法验证美托洛尔组SHR∥l-AR基因型是否一致；用放免 法检测血浆肾素活性及血管紧张素II水平；提取心肌组织RNA，采 用荧光适时定量RT-PCR检测∥，．AR基因mRNA的表达；用MSP方 法及亚硫酸盐测序法检测∥『_AR基因DNA甲基化状态。 结果：1．临床试验共有128例患者完成试验，根据疗效调整剂 量后美托洛尔单药治疗总有效率为53．1％。单因素分析表明，不同 CYP2D6*10基因型(PO．05)、∥1．AR基因389位基因型(PO．05)、 BMI(PO．05)、基线舒张压水平(PO．01)的患者口服美托洛尔降 压总有效率存在差异。亚组分析显示，不同CYP2D6*10基因型(P O．01)、CYP2D6*2基因型(PO．05)、矽l-AR基因389位基因型(P O．05)、基线舒张压水平(PO．05)的患者口服25mg／d美托洛尔降 压有效率存在差异。不同CYP2D6*10基因型(PO．01)、基线舒张 压水平(P0．01)的患者1：3服100mg／d美托洛尔降压有效率存在差 硕士学位论文 硕士学位论文 中文摘要 异。不同CYP2D6*10基因型(PO．05)、∥1．AR基因389位基因型 (PO．01)、年龄(PO．05)、BMI(PO．01)的患者口服200mg／d 美托洛尔降压有效率不同。 2．多因素分析显示：进入Logistic回归方程的影响因素包括 BMI、夕l-AR389位基因型、基线舒张压水平及剂量，预测根据疗效 调整剂量后的美托洛尔降压疗效正确率为89．8％。 3．动物实验共有36只SHR完成实验，4周后美托洛尔组血压为 163．0-J：7．0mmHg，显著低于生理盐水组的190．8+8．5mmHg(PO．01)。 美托洛尔组SHR夕l-AR基因型一致，单药治疗存在个体差异，有效 率为57．7％。 4．有效组及无效组SHR基线血压分别为187．2 4-6．3mmHg、177．5 ±9．4mmHg，两者具有统计学差异(PO．05)。两组血浆肾素活性及 血管紧张素II水平无差异(P0．05)。有效组心肌夕1．AR基因mRNA 表达量为21．2±50．5，高于无效组的8．2±13．2，且具有统计学意义(P O．05)。生物信息学分析显示人类及大鼠p1．AR基因均存在CpG岛， 但MSP及亚硫酸盐测序结果表明美托洛尔组SHR∥l_AR基因DNA 均无甲基化修饰。 结论：1．不同高血压病个体美托洛尔有效降压剂量不同。影响 疗效的因素包括：CYP2D6*10基因型、∥1-AR 389位基因型、BMI 及基线舒张压水平。联合遗传因素、获得性因素及剂量并不能完全解 释美托洛尔存在疗效差异的原因。 2．25mg／d及100mg／d美托洛尔降压疗效的主要影响因素为 CYP2D6、局．AR基因型及基线舒张压水平。年龄、BMI仅影响200