恶性胶质瘤进展过程中关键蛋白的探索研究临床医学肿瘤学专业论文.docxVIP

天津医科大学硕士学位论文中文摘要 天津医科大学硕士学位论文 中文摘要 背景及目的 恶性胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤。由于其浸润性生长导 致手术无法彻底切除，血脑屏障、MGMT等耐药机制介导的化疗耐药以及放疗 抵抗使其放化疗疗效不佳。这些因素导致恶性胶质瘤具有发病率高、复发率高、 死亡率高和治愈率低的“三高一低特点。恶性胶质瘤的发生发展、浸润性生 长、化疗耐药、放疗抵抗是多种分子机制参与的过程。其分子机制的明确为胶 质瘤诊断治疗提供了新的理论依据，通过进一步探讨相关分子蛋白在人脑胶质 瘤中的实际表达情况以及与临床病理指标的关系，可为胶质瘤的临床病理诊断 及预后判断提供更可靠的依据，为胶质瘤的治疗提供更有效的靶点。 Notch-1蛋白是参与胚胎发育、细胞增殖和分化的重要的细胞间信号传导蛋 白，其异常表达与肿瘤的发生、发展密切相关。由于Notch-1参与神经细胞的分 化，因此它在胶质瘤的发生、发展及浸润过程中的作用受到了关注，而MMP．2 和MMP．9是参与肿瘤细胞侵袭浸润的重要蛋白酶。本课题第一部分通过收集胶 质瘤标本及临床病例资料并进行随访，利用免疫组织化学的方法，研究Notch-1、 MMP．2和MMP．9在瘤旁组织及胶质瘤中表达差异以及三者之间的相关性，结 合临床病理指标探讨它们在胶质瘤发生发展中的作用及对临床预后的影响。结 果显示1．Notch-I在胶质瘤瘤旁组织中未见表达，在胶质瘤组织中有较高的表达 率(78．1％)，其表达强度与病理级别呈正相关(r=0．262，P0．05)，且高级别 胶质瘤中以细胞核着色为主，而低级别胶质瘤以细胞浆着色为主。Notch．1在肿 瘤血管内皮细胞中也有表达。2．Notch．1强阳性表达组患者的中位生存期为31．0 个月明显短于非强阳性表达组的患者中位生存期(53．0个月)(P0．05)。3． MMP．2、MMP．9在瘤旁组织中未见表达，在胶质瘤组织中均有较高的表达，差 异具有统计学意义(P0．05)，但在不同级别中的表达水平无明显统计学差异(P O．05)。胶质瘤中MMP．2的阳性率(79．7％)较MMP．9(46．9％)高。4．MMP-2、 MMP一9阳性表达患者的中位生存期均短于阴性表达者，但仅MMP．9不同表达 水平患者之间中位生存时间的差异具有统计学差异(PO．05)。5．Notch—l与 MMP．2的表达呈显著正相关(rs=0．434，P0．01)，与MMP．9的表达呈正相关 (rs=0．273，P0．05)，但MMP．2与MMP．9无明显相关性(P0．05)。 PKC‘是PKC家族的新成员，属于非典型PKC，作为Notch信号通路的下 天津医科大学硕士学位论文游，参与肿瘤的的进展。它在正常脑、肺、肾、睾丸中表达较丰富，与其它组 天津医科大学硕士学位论文 游，参与肿瘤的的进展。它在正常脑、肺、肾、睾丸中表达较丰富，与其它组 织相比正常脑组织表达水平较高。它广泛参与细胞内生物信息传递，调节细胞 的增殖、分化、存活等多种生物学过程，同时也参与调节肿瘤的发生、浸润、 转移等恶性生物学行为。但它在人脑胶质瘤中的表达情况尚无相关报道。本论 文第二部分我们通过免疫组化检测PKC‘在胶质瘤中的表达情况，发现PKC‘ 瘤旁组织中为阴性，各级别胶质瘤中均有表达，且不同级别之间差异有统计学 意义(PO．05)，通过Western blotting进一步验证也显示它在胶质瘤中的表达 水平瘤旁组织表达水平低，且其表达量与病理级别呈正相关(PO．05)。PKC‘ 阳性患者的中位生存时间短于阴性患者(P0．05)。 结论 l、Notch-1可作为判断胶质瘤恶性程度及预后的分子学指标，可能促进了 胶质瘤的发生和发展，此外它在肿瘤血管内皮细胞中表达进一步证实其可能参 与了肿瘤血管生成，可作为胶质瘤抗血管生成治疗的新靶点。 2、MMP．2、MMP．9在瘤旁组织中未见表达而在胶质瘤组织中高表达，可 作为胶质瘤恶性表型的生物学指标，但与肿瘤的级别无明显相关性。 3、在胶质瘤中MIVIP．2阳性率较MMP．9高，但是生存分析显示MMP．9表 达水平与患者预后关系更为密切，提示在胶质瘤恶性进展中MMP．9起到的作用 更大。 4、Notch-1与MMP一2、MMP．9呈正相关，提示其可能参与胶质瘤中MMP一2 及MMP．9表达的调节，为进一步阐明Notch．1参与胶质瘤的恶性转化提供了新 的理论依据。 5、PKC‘在胶质瘤中的表达与胶质瘤恶性程度呈正相关，且其阳性患者的 预后比阴性表达患者的预后差，提示PKC‘可能促进了胶质瘤的发生进展，它 可作为治疗胶质瘤的一个新靶点。 关键词：胶质瘤Notch．1基质金属蛋白酶．2基质金属蛋白酶．9蛋白激酶c‘ 预后 II Abstract Abstract Objec