头孢菌素口服制剂改注射制剂立题合理性的评价要素.docxVIP

发布日期 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 头孢菌素口服制剂改注射制剂立题合理性的评价要素 作者 蒋煜 吕东　孙涛　杨进波 部门 正文内容 蒋煜? 吕东　孙涛　杨进波审评三部审评五室 　摘要：通过对头孢菌素口服途径改为静脉途径立题合理性相关评价要素的阐述，旨在引导申请人从临床需要的角度出发，多角度、全方位理性审视其立题合理性。 关键词：头孢菌素　改变途径　评价要素一、概述　　改变给药途径是药物研发单位在新药上市后结合已知安全性有效性数据，在临床需要的前提下进行的剂型再研究。一方面，对于危重、不宜或不能口服，需特殊部位给药等患者，或者提高了疗效，或者降低了毒副反应，或者增强了给药便利性；另一方面，由于改变了给药方法，对于某些因口服生物利用度不好，或口服给药胃肠道不良反应等因素影响临床使用的药物，提供了一种可替代给药的选择，或者符合序贯疗法等临床治疗理念发展的需要，以及其他需要。从总体上看，在立题合理的前提下，扩大了患者以及药物本身的收益-成本比。　　对于改变给药途径立题合理性的评价，涉及到是否符合临床需要、药物理化性质是否适合制成注射途径，与原口服制剂、同类药物比较是否具有某种优势等多方面内容，是一个系统工作。药物研究单位、管理部门曾就该问题进行过广泛探讨，并已经形成了相关评价理念，为指导该类药物的研究和评价提供了有益的贡献，如张凤琴等人于第二届药品技术审评论坛上发表的“口服改注射制剂的II类新药的临床前安全与有效性的研究思路”。　　由于抗生素“药物－病原菌－患者”与之其他类药物“药物－患者”的特点，对抗生素的技术评价要素方面可能有所侧重。另外，考虑到头孢菌素是临床上应用最广泛的一种抗生素，并且已经形成了该类药物的治疗原则。基于上述考虑，本文拟针对β-内酰胺抗生素，主要是头孢菌素口服制剂改注射制剂在立题方面的技术评价要素进行初步探讨，试图结合临床治疗原则、药物理化性质，剂型特点等因素，探寻科学的技术评价规律。　　另外，对于某些3.1类或者创新的头孢菌素，直接将其制成注射途径，下述的部分原则，如：临床治疗原则、有效性评价等，也可作为借鉴。二、口服头孢菌素背景　　从结构上看β-内酰胺抗生素主要可分为青霉素类、头孢类等典型的β-内酰胺和非典型内酰胺如青霉烯、氧头孢、碳头孢、单环内酰胺等。目前已上市三十多个注射用头孢菌素以及十九个口服头孢菌素，口服头孢菌素中8个属于第一代，如头孢氨苄、头孢羟氨苄，头孢拉定，3个属于第二代，如头孢丙烯、头孢呋辛酯，头孢替安酯，8个属于第三代，如头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢布烯，头孢他美酯等。上述口服头孢菌素中，有三个既可口服，又可注射，分别是头孢拉定、头孢呋辛钠（头孢呋辛酯）和头孢替安钠（头孢替安酯）。另外尚有法罗培南等口服β-内酰胺抗生素。　　口服头孢菌素按照结构特点可分为两类：1、药物本身具有利于口服结构部分，如第三代头孢克肟和头孢地尼在C3位乙烯化使药物能够直接吸收；2、制成前药形式，如头孢呋辛酯，头孢替安酯、头孢泊肟酯等在碳2位羧基形成酯键前药，在给药后，药物受酯酶水解脱去羧基侧链形成活性成分。　　因此，口服头孢菌素改为注射给药途径时，按结构也可分为以下两类：1、与利于口服给药的结构特点一致；2、将口服前体药物脱去酯键侧链成为羧酸，与无机碱成盐（以钠盐为主）。三、立题合理性的评价要素1、临床治疗原则　　基于头孢菌素的特点和多年应用经验，临床对头孢菌素已经形成了以下的治疗原则：如口服制剂主要用于门诊患者，或者注射给药病情转变后的患者，对于门诊患者，主要属于轻、中度感染，多为社区获得性感染。注射剂型主要用于住院患者，主要属于中、重度感染，多为院内感染。由卫生部下达的抗生素临床治疗指导原则中，认为第一代口服头孢菌素主要适用于治疗敏感菌所致的轻症病例，第二代口服头孢菌素主要适用于敏感菌所致的轻症病例。其中头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌（包括产青霉素酶及非产青霉素酶菌株）所致单纯性淋菌性尿道炎、宫颈炎、直肠肛门感染。第三代头部孢菌素主要用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染，也可用于经第三代头孢菌素注射剂治疗病情已基本好转后的病例；但需注意第三代口服头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。 　　从上述临床治疗的角度上看，抗生素给药途径选择的一个重要参考因素是临床病情的严重程度评估。FINE 等关于肺炎严重性评分(pneumonia severity index , PSI) 的研究表明,在危险或低危险组社区获得性肺炎病人病死率为0.1%～0.7% ,适宜于门诊口服抗生素治疗。影响肺炎预后的危险因素,包括年龄 65 a、生活在养老机构、有基础疾病(肿瘤，心、肝、肾慢性疾病或功能不全，不稳定糖尿病)、查体所见(意识或神智改