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[ 商业解决方案 ] 质谱分析在生物制药研发领域的作用 Ian John Edwards 沃特世公司(美国马萨诸塞州米尔福德) 简介 针对特定疾病专门研发的生物药物能够极大改善广大患者的生活质量。然而，将新型治 疗药物推向市场是一场花费高昂并且充满不确定性的持久战。保证安全性、疗效和产品 质量是第一要务。生物药物本身就非常复杂，又具有各种异质性，这些异质性可能是人们 为了疗效而有意增加的，也可能是生产和储存过程中意外产生的，还有可能通过体内生物 修饰产生。虽然并非全部，但的确有一部分翻译后修饰或生物转化过程会影响生物药物 的开发、生产，以及药物的安全性、疗效和整体产品质量。在整个药物研发周期的各个阶 段，我们都必须鉴定、表征、控制和监测这些关键质量属性(CQA)。基于质谱技术(MS)的 专用测定方法一直以来都扮演着越来越重要的角色。 生物制药涉及形状、大小各异并且复杂程度各不相同的一系列物质，包括寡聚核苷酸、 肽、合成肽、治疗性蛋白、单克隆抗体(mAb)、融合蛋白、双特异性抗体、抗体偶联药物 (ADCs)和CAR-T细胞(1)等等，该领域的发现有时真的令人难以置信。 例如，斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)近期宣布与Janssen Research Development合作开发出了一种模拟中和抗体结合区的合成环肽，对流感(包括H5N1型 禽流感病毒)有广谱免疫作用(2)。 相较于治疗性抗体，治疗性肽的开发、生产和给药更简单。FDA 会通过快速通道开发 项目授予罕见病(例如短肠综合征)治疗药物“孤儿药”状态，例如Zealand Pharma的 glepaglutide 治疗性肽。 其它例子还包括不少处于开发阶段的免疫疾病和肿瘤疾病治疗药物。近期，《科学》杂志 上刊登了一篇政企合作发表的文章，其介绍了一种能够广泛中和HIV病毒的三重特异性抗 体，该药由赛诺菲(Sanofi)制药公司生产，并且即将进入Ⅰ期临床试验(3)。最近，FDA批准 了诺华(Novartis)公司的一款CAR-T细胞治疗新药，该药通过基因转移技术重构患者自身 的T细胞，从而识别白血病肿瘤细胞表面启动细胞凋亡的特异性抗原(4)。这类药物正不 断将医疗发展引向个体化医疗方向。 [ 商业解决方案 ] 应对不确定性 质谱技术在药物研发中的应用 如何才能在复杂生物药物的研发过程中成功降低审批的不确定性， 生物制药产品中可能含有多种通过功能性PTM或修饰衍生而来的 怎样才能加快研发和审批进程?2014年，阿斯利康公司(AstraZeneca) 变体或衍生物，例如糖基化变体(mAb)或ADCs等。因此我们非常 发布了具有里程碑意义的研发生产率回顾报告，该报告指出，整 需要适用的技术用于表征和定量达到上述复杂程度的物质。液相 个行业范围内，大部分药物研发失败都发生在Ⅱ期临床试验阶段， 色谱-质谱联用(LCMS)是一项成熟的生物制药表征技术，因为该技 比例极高的项目因药物安全性和疗效不达标而失败。 术能直接进行分子水平的定性和定量测定。该技术在其它领域的 应用也越来越广泛，包括大分子药物代谢及药代动力学(DMPK)研 这种情况催生出新型的“5R”药物研发指导策略，要求研发项目 究、工艺开发、生产、质量控制、上市后监管以及治疗药物监测等。 拥有适当的靶标、组织、患者、安全性和商业潜力(5)。从药物研 药物发现研究也会应用先进的LC-MS技术(9)。 发生命周期一开始就将重点放在了解疾病机理和药物作用或毒 性机理上。因此，现在人们开发新药时会使用能在开发早期报告 缩写 定义 靶标结合程度的功效生物标志物。为了降低下游功效的不确定 生物转化 物质的转化，例如药物在体内的转化 性，如今我们在招募临床试验受试者时会进行患者分级，扩大受 试者群体以覆盖与目标疾病有基因关联的人群。 特定的工艺参数，若该参数发生变化，会对关