低频遗传变异与中国男性非梗阻性无精子症遗传易感性的关联研究流行病与卫生统计学专业论文.docxVIP

分类号：R18 分类号：R18 单位代码：10312 密级： 学 号南京医科犬掌 硕士学位论文 题 目： 研究生： 倪碧娴 指导教师： 胡志斌教授 学科专业： 流行病与卫生统计学 学院名称： 南京医科大学公共卫生学院 完成时间： 二0一五年五月 万方数据 南京医科大学学位论文原创性声明 南京医科大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所 取得的成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体， 均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作 者 签 名 日期：a·石年易月≯日 导 师 签 名 ／1＼． 日期：加∥年6月c)日 蟹瑚哪 曲石矽抑缎一“七豁1●l、＼ 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权南京医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于(请在以下相应方框内打“√”)： 1、保密口，在一年解密后适用本授权书。 2、不保密西 作者签名： 气管炯 日期：加，，年0月)，日 别醛轹吲堍醐心萨拍棚 万方数据 南京医科大学硕士学位论文目 南京医科大学硕士学位论文 目 录 一、中文摘要 ‘1 二、英文摘要 一4 三、论文正文 前言 ‘7 材料与方法 。1 1 结果 ’26 讨论 44 总结 ．47 参考文献 ‘48 四、综述及参考文献 一53 五、附录 附录一、论文缩略词表 73 附录二、发表论文 74 六、致谢 76 万方数据 南京医科大学硕士学位论文低频遗传变异与中国男性非梗阻性 南京医科大学硕士学位论文 低频遗传变异与中国男性非梗阻性 无精子症遗传易感性的关联研究 中文摘要 不孕不育在本世纪已成为人类生殖健康领域最为常见的疾病之一，其预防、 诊断和治疗不仅标志着生殖健康水平的高低，也直接关系着人类的生存繁衍。 据世界卫生组织(WHO)统计，不孕不育已经影响了世界范围内10．15％的夫妇， 其中由于男性问题导致的不育将近50％。而无精子症，即射出的精液中没有精 子，是引起男性不育的重要原因。临床上精液经3次离心镜检仍未见精子，且 排除不射精和逆行射精等情况后方可确诊。按照有无输精管道梗阻，可将无精 子症分为梗阻性和非梗阻性两种。其中非梗阻性无精子症(non．obstructive azoospermia，NOA)占了很大一部分。流行病学数据表明，成年男性NOA患病率 将近1％，对于男性生殖有严重影响。因此，如何识别高危人群，针对性地开展 筛查，早期诊断NOA是当前面临的重要挑战。 既往研究表明，NOA的形成是环境因素与遗传因素共同作用的结果，其中 遗传因素约占男性不育因素的15％．30％。而在相同暴露因素下，遗传背景的差 异可能影响个体对NOA的易感性。目前已报道的遗传因素包括：染色体数目异 常，Y染色体微缺失，多种生物学通路中基因的突变以及常染色体多态等。在众 多遗传因素中，单个常染色体多态位点的效应比较弱，但是在人群中稳定且普 遍存在。 近年来，全基因组关联研究(Genome．wide Association Studies，GWAS)作为一 种探索复杂疾病病因的强有力工具，已经被应用到了NOA病因的研究之中。该 技术能快速筛查全基因组范围内的常见遗传标志以发现与特定表型相关的遗传 变异，所采用的研究样本量较大，并通常辅以多个独立的研究进行后期的验证 和筛选。前期，本课题组通过多阶段病例对照研究先后发现了染色体lpl3．3， lp36．32，lq42．13，6p21．32，6p22，10q25．3及12p12．1等七个区域的多个NOA易感 万方数据 南京医科大学硕士学位论文基因，从遗传角度出发，解释了部分NOA的发病原因，提示遗传变异在NOA 南京医科大学硕士学位论文 基因，从遗传角度出发，解释了部分NOA的发病原因，提示遗传变异在NOA 的发病中起着重要的作用。但是，GWAS所发现的常见遗传变异(最小等位基因 频率(minor allele frequency,MAF)≥5％)的效应相对较弱(Odds ratio，OR：1．1-1．5)， 且88．9％位于基因非编码区或荒漠区，仅能解释NOA的小部分遗传机制。而低 频遗传变异(MAF5％)的遗传贡献尚不明确，科学家们推测这类遗传变异可能具 有更大的效应，对其重要性的忽视或为遗传度遗失的重要原因之一。因此，有 必要开展一项基于二代测序筛选技术的外显子关联研