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Rho家族在鼻咽癌转移中的作用研究进展 　　摘要：Rho家族在多种恶性肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用。Rho家族主要包括Rac、Rho和Cdc42 3个亚家族，它们参与对细胞形态改变、细胞与基质粘附及细胞骨架重组的调控。Rho家族与鼻咽癌的侵袭和转移密切相关，在判断鼻咽肿瘤良恶性及鼻咽癌预后方面具有重大意义。笔者就Rho家族和鼻咽癌转移之间的关系做了综述。　　关键词：Rho家族；鼻咽癌；转移　　鼻咽癌是原发于鼻咽黏膜被覆上皮的恶性肿瘤，是我国常见恶性肿瘤之一，中国的广东、广西等地为多发区。它的发病机制与遗传、饮食习惯及EB病毒感染等因素有关。鼻咽癌恶性程度高，远处转移和局部复发对鼻咽癌预后产生重要影响。而Rho家族与肿瘤侵袭和转移的关系成为近年来研究的热点，其中，Rho家族中的RacI、Rho、Cdc42亚家族对鼻咽癌的侵袭和转移发挥重要作用，且内在机制和侧重点各有不同。笔者对近年来国内外有关Rho家族与鼻咽癌转移的关系进行了综述。　　1Rho家族的组成及其调节　　Rho家族是Ras超家族中小分子量G蛋白成员之一，具有GTP酶活性。根据氨基酸顺序的同源性，可以将其分为6个亚家族：Rho蛋白、Rac蛋白、Cdc42相似蛋白、Rnd、Rho BTB和RhoT/Miro。目前在肿瘤侵袭和转移中研究最多的是Rho、Rac]、Cdc42，这些分子参与了一系列细胞过程的调节，如细胞形态的改变、细胞微丝网络的构建、细胞与细胞之间的联系以及调节肿瘤细胞的恶性转移。　　Rho GTP酶在胞内信号转导中作为分子开关发挥桥梁作用，也是胞内多条信号通路的关键分子。Rho家族同Ras超家族的其他成员一样在活化状态的GTP和失活状态的GDP构象之间转换，Rho家族与GDP或GTP之间的转换主要是靠3种不同的蛋白调控：①鸟苷酸交换因子，催化释放GDP和结合GTP，活化Rho GTP酶。②GTP酶活化蛋白，加速Rho GTP酶的水解。③GDP分离抑制因子，阻碍GDP从Rho GTP酶上分离，抑制Rho GTP酶活性。RhoGTP酶可在细胞增殖、分化和凋亡过程中起到调节作用，并与肿瘤的侵袭和转移密切相关。　　据报道，Rho家族不同成员在多种恶性肿瘤中均表达异常，改变Rho GTP酶的表达水平，可以影响恶性肿瘤侵袭和转移的过程。Wang等已证实Rho A和Rho c mRNA在肠癌组织中的转录水平明显高于癌旁组织和正常组织，这两个因子的表达与癌细胞到淋巴结和肝脏发生远处转移有非常重要的联系；下调Rho c的表达可以抑制肝癌细胞的侵袭和转移；在乳腺癌组织中，RhoC的过表达促进了乳腺上皮细胞恶性转化和远处转移。　　2Rho GTP酶和肿瘤的侵袭转移　　Rho GTP酶是Racl、Rho A和Cdc42关键的调控因子，与胞内多条信号转导通路密切相关，主要参与对细胞形态改变，细胞与基质粘附及细胞骨架重组的调控，调节肿瘤细胞的侵袭转移过程。　　侵袭转移的开始是伪足形成和细胞形态改变。Rho控制肌动蛋白细胞骨架的重组，WiskottAldrich综合征蛋白家族是Rac和Cdc42的下游效应分子，在肿瘤细胞中高表达，是调节细胞迁移的关键分子。Rac和Cdc42通过活化WASP诱导伪足形成和基质降解。Rho GTP酶通过调节细胞一细胞和细胞一基质问的粘附而参与细胞迁移。整合素是细胞骨架和细胞外基质分子间结构和功能的桥梁，Rho蛋白可通过调节整合素的活性及内吞作用并促使整合素聚集成簇而促进细胞一细胞外基质问粘着斑的形成，有利于建立新的连接，有助于肿瘤细胞的侵袭转移。　　3Racl在鼻咽癌中的表达及其与肿瘤侵袭转移的关系　　Racl在正常组织中不表达或仅低水平表达，而在许多恶性肿瘤组织中可呈现高水平表达。研究显示，在鼻咽癌组织中，Racl的mRNA和蛋白水平比在鼻咽正常上皮组织中的表达增高，而且与鼻咽癌TNM分期和临床分期呈正相关；同时，Racl高表达的患者总生存期较短、无瘤生存率较低，均可作为判断预后的重要指标。Racl可通过参与鼻咽癌细胞的多种信号转导，从而调控鼻咽癌细胞的远处转移，为治疗提供新线索。　　Tiaml和Racl是影响肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移的重要因素。T淋巴瘤侵袭转移诱导因子一1是1个具有鼠T淋巴瘤侵袭表型的基因，属于鸟核苷酸交换因子，具有GTP/GDP转换功能，可特异性激活Racl，影响肿瘤的恶性转化及肿瘤细胞的迁移和粘附等。Ding等研究发现，Tiaml基因在鼻咽癌组织中高表达，可促进细胞的增殖、粘附、侵袭和转移，进一步采用人鼻咽癌细胞系进行的体外实验和裸鼠为动物模型的体内实验也证明上述观点。　　4Rho A在鼻咽癌中的表达及其与肿瘤侵袭转移的关系　　鼻咽癌组织中Rho A蛋白和Rho激酶具有较高的阳性表达率，并且与TNM分期