第四节 肝胆疾辅助治疗药物.ppt

第四节　肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases 一、肝病辅助治疗药 肝脏病变 病毒、细菌、原虫等病原体感染 因毒素、化学药物的损害 遗传基因缺陷所致代谢障碍 自身免疫抗体反应异常 导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变 病毒性肝炎 病毒性肝炎的发病率高，危害最大 治疗肝炎的药物的研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生 ‘保肝药物’ 临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的‘保肝药物’，可用作对症治疗 属于维生素或肝脏代谢中所需的物质 尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论 联苯双酯　 Bifendate 我国创制的肝炎治疗的降酶药物 结构和化学名 4，4-dimethoxy-5，6，5′，6′-dimehtylenedioxy-2，2′-dimethoxycarboxyl-biphenyl 发现 现代药学方法 研究中药五味子的基础上得到 治疗肝炎的药物 五味子 五味子蜜丸和粉剂 中医常用的滋补强壮药 在20世纪70年代初，发现 五味子蜜丸和粉剂 有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用 能改善患者的症状 “五仁醇” 水煎剂无效 果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效 “五仁醇”片剂上市 五味子仁的乙醇提取物制成 用于临床治疗慢性肝炎 确有降谷丙转氨酶的作用 寻找五味子的有效成分 五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分 均为木脂素类似物 五味子的有效成分 五味子甲素无效 其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低 五味子乙素含量最高 有效成分--先导化合物 7例慢性肝炎的试验，疗效较好 为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物 五味子丙素 在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用 含量仅占0.08% 五味子丙素的全合成 为确证其化学结构 确证了五味子丙素的结构为五味子丙素a体 不是最初认定的结构 后命名为五味子丙素γ体的结构 进行药理研究 初步的药理研究 五味子丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究 （10步） 把全合成中得的中间体和类似物共31个，进行初步的药理研究 次甲二氧基与降酶作用有关 有16个化合物表现出肯定的降酶活性 苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个 进一步的研究 选择五味子丙素γ体的中间体Bifendate及二苯乙烯作了进一步的研究 通过临床比较，放弃了二苯乙烯 得到新药 Bifendate，发展为保肝药物 化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒性 尽管生物活性不是最高 于八十年代初在我国上市，供临床使用 研究开发历程 合成路线 联苯为基本骨架 对称的化学结构 理化性质 有二种晶型 低熔点为方片状晶体 高熔点为棱柱状晶体 测定时可见部分转晶现象 在测定时需预热到130℃再放入熔点管，mp.180~183℃（两种晶型的药理作用相同） 鉴别 异羟肟酸铁盐试验显暗紫色 亚甲二氧基在浓硫酸作用下产生甲醛 后者能与变色酸成紫红色 鉴别 联苯的特征紫外吸收带 278±1nm 用于定性和定量分析 剂型 片剂口服不易吸收 生物利用度约为20% 固体分散的滴剂 提高生物利用度 滴剂的剂量为片剂的三分之一时，临床疗效无显著差异 Bifendate的代谢途经 作用特点 适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者 使血清丙氨酸氨基酶升高 有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用 疗效明显 无明显的副反应 缺点 远期疗效不巩固 停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升 但继续服药仍有效 同类药物 双环醇 其它 “保肝”药物 小结 重点药物 联苯双酯 中药现代化的一个范例 谢谢！ 我国人工合成抗肝炎新药“双环醇” ,一种结构新颖的国家级Ⅰ类抗肝炎新药-双环醇。经北京、上海多家医院对500多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用。 葡醛内酯 乳果糖 水飞蓟素 * * 工程院士 甲素 乙素 丙素 醇甲 1970 1975 1980 1985 1990 1995 载入中国药典 开始研究五味子 临床试用 合成Bifendate并发现该化合物的保肝作用 研制滴丸成功 上市 定量分析：以乙醇为对照，按分子式C20H18O10的吸收系数（E1cm1%）363计算 * *