达沙替尼的临床研究进展.pdfVIP

132 JoumaIof science)2010，V01．50No．4 南昌大学学报(医学版)2010年第50卷第4期 NanchangUniversity(Medical 达沙替尼的临床研究进展 王娅婕1(综述)，邬国和6(审校) 关键词：慢性髓细胞性白血病；达沙替尼}依马替尼；耐药 中图分类号：R733．72文献标志码：A 文章编号：1000一2294(20lo)04一0132一02 慢性髓细胞性白血病(CML)是常见的血液系 统恶性疾病，全球发病率为(1～2)／10万，亚洲地区和HCK)均有抑制作用，同时达沙替尼对于c-kit和 PDGFR—B，也有抑制作用，可能参与其引起的不良 男性发病率为1．3／10万，女性发病率为o．7／10 万[1]。经过积极有效的治疗，CML可能停留于某一反应。 时期不再发展，或者获得血液学缓解(HR)、细胞遗2达河替尼的药代动力学 Kim 传学缓解(CR)、分子生物学缓解(MR)。依马替尼 D．W．等【6]对达沙替尼临床二期试验 (IM)给病人带来了治愈的新希望，但随之而来的是 IM的耐药与IM治疗后CML的复发及疾病进展； 因此，新一代酪氨酸激酶抑制剂：达沙替尼(BM孓 人)的血药浓度进行了监测和药代动力学分析。这 354825)、尼洛替尼(AMNl07)、SKI一606和INND56名IM耐药病人每天口服达沙替尼70mg·次～， 406等的出现为IM耐药的病人提供了更好的选择。每天2次，于服药第1天和第8天早晨抽取血液3～ 5 其中达沙替尼不但对于CML(特别是IM耐药)的mL，通过液相色谱一串联质谱(I。C／MS／MS)分析 非亚洲病人有客观的临床价值，对于CML亚洲病 方法进行测定，数据经KlNETICA软件分析得出非 人同样值得选用。本文就达沙替尼的作用机制、疗 房室药代动力学参数，表明亚洲与非亚洲人群的非 效、安全性以及耐药等作一综述。 房室模型(NC-PK)参数基本相同：亚洲人和非亚洲 人药物时量曲线下面积(AUC)第1天分别为145．8、 l达沙替尼的作用机制 143．1 h·mL～，第8天亚洲人群AUC高于非亚 ng h·mL-1 vs206．7 h·mL-1)； 达沙替尼是替尼类ABI。和SRC激酶双重抑制洲人群(472．2ng ng 剂，其与IM结合于ABL相同的ATP结合位点。亚洲人和非亚洲人的药物峰浓度(Cnlax)第1天分别 但是IM只与A环处于关闭状态的酪氨酸非活性结 为51．5、45．2ng·mL～，第8天分别为115．1、 75．0 构结合，而在生化分析中达沙替尼对于血液肿瘤和 ng·mL～。这是否与亚洲人群较小的体表面 实体肿瘤中ABL的活性与非活性结构均有ATP积有关有待进一步研究。DaiG．等口]对达沙替尼临 竞争活性[2]。ShahN．P。等∞]对一组野生型和IM 耐药型的细胞系进行了描记，证实达沙替尼对于IM (17名亚洲人)的血药浓度进行了统计分析，得出了 耐药的细胞中15个ABL突变位点中的14个有抑人群药代动力学参数(PPK)，结果表明：不同年龄、性 制作用，除外T315I位点突变。SRC家族通过调节别、种族的PPK差异无统计学意义(PO．05)，亚洲 多条信号通路影响CML的发展，达沙替尼能结合 人群血浆药物浓度一