促性腺激素释放激素拟似物对青春期生长的影响儿科学专业论文.docxVIP

促性腺激素释放激素拟似物对青春期生长的影响促性腺激素释放激素拟似物 促性腺激素释放激素拟似物对青春期生长的影响 促性腺激素释放激素拟似物 对青春期生长的影响 专 业：儿科学 博士研究生：马华梅 导 师：杜敏联教授 中文摘要 促性腺激素释放激素拟似物(GnRHa)是目前治疗中枢性性早熟(CPP)的主 要药物，能显著抑制骨龄进展，有效改善成年身高(FAH)。其应用过程中使线性 生长减速的现象，一定程度影响了改善成年身高的疗效。GnRHa致生长减速的机 制目前尚未阐明。本文通过临床研究和动物实验研究，探讨GnRHa对青春期生长 的影响及机制，为临床GnRHa治疗CPP及其辅助治疗提供理论依据。 目的经临床和动物实验研究探讨GnRHa对青春期生长和促生长素轴的影响 以及致线性生长改变(减速)的机制。(1)临床分析CPP女孩经GnRHa治疗后成 年身高改善的影响因素；GnRHa治疗中线性生长减速的相关因素；GnRHa治疗中 血IGF-1、IGFBP．3水平改变与生长速度的关系；以及联用重组人生长激素(rhGH) 对改善CPP女孩线性生长和成年身高的疗效。(2)实验观察GnRHa对正常青春期 和性早熟SD大鼠的生长、促生长素轴内分泌、骺生长板的生长及生长板局部IGF。1 轴的改变；联用雌二醇(E2)、rhGH以及司坦唑醇(康力龙)后的以上改变，探 讨GnRH8抑制性腺后生长改变的机制，为临床CPP患儿GnRHa治疗后的生长减 速寻求有效的干预治疗提供理论依据。 材料和方法 【GnRHa对CPP女孩青春期生长的影响及机制的探讨】 (一)GnRHa治疗CPP女孩对于改善成年身高的疗效及影响因素 30例CPP女孩，经(23．0±7,6)月缓释性GnRHa治疗，停药后经(3．2±0．8) 年随诊己达接近成年身高。比较其治疗开始和结束时的预测成年身高(PAH，和 PAH2)、遗传靶身高(THt)和成年身高(FAH)，判断GnRHa的疗效，并分析疗 促性腺激素释放激素拟似物刘青春期生长的影响效的影响因素。 促性腺激素释放激素拟似物刘青春期生长的影响 效的影响因素。 (二)GnRHa治疗CPP女孩致线性生长改变的相关因素分析 分析比较74例己接受GnRHa治疗2年以上的CPP女孩治疗开始前6个月、 治疗后第一、二、三、四个6个月的线性生长速度(Gv0、GVI、GV2、GV3和GV4)； 将治疗后第二年的生长速度绝对值(OV)与遗传靶身高，发病年龄，青春发育病 程，治疗开始的年龄(CAo)、骨龄(BAo)及骨龄较年龄的提前(B．c锄)，乳 房Tanner分期、阴道上皮成熟指数MI【(中层+表层)％】、血E2浓度，治疗第二 年开始的年龄(CA2)、骨龄(BA2)和骨龄提前(BA2一CA2)等参数进行相关分析。 (三)GnRHa治疗中CPP女孩血IGF-1和IGFBP-3水平的改变 观察13例接受GnRHa治疗的CPP女孩治疗前6个月、治疗后第一、第二个 6个月的线性生长速度(GVo、Gv6和GVl2)；分别用RIA和IRMA法测定治疗开始、 6个月末和1z个月末的空腹血清IGF．1和IGFBP．3浓度、计算IGF-1和IGFBP．3 的比值(IGF．1／IGFBP．3)，进行比较，并与相应的生长速度进行相关分析。 (四)GnRHa联用rhGH治疗cPP女孩的疗效评价 已接受GnRHa治疗6个月以上、治疗中生长速度显著减慢至4 cm，年以下、 半年内预测成年身高不再改善的15例CPP女孩，予联用药理剂量(1U．kg-1．w1， 分6-7次，睡前皮下注射)的rhGH治疗4个月以上(4—13个月)，比较其联用rhGH 前后的生长速度、按骨龄的身高标准差分值(HtSDSBA)以及预测成年身高的改变。 [GnRHa对青春期大鼠生长的影响】 (一)动物和分组 1。正常青春期雌鼠正常3同龄雌性SD大鼠56只，按随机区组(同窝)设 计分为7组，每组8只。第1。7组分别为单纯GnRHa注射组(GnRHa组)、GnRHa+GH 组(联用GH组)、GnRHa+E2组(联用E2组)、GnRHa+康力龙组(联用康力龙组)、 对照组、卵巢切除组和基线对照组。基线对照组于实验开始时处死，余六组进行 手术(第1-5组卵巢假切、第6组卵巢切除)。第1-4组予缓释性GnRHa注射(曲 普瑞林2．5mg／kg，ira)，每2周1次，共2次；第2-4组分别在第2次GnRHa注 射后3天起，每天背部皮下注射rhGH(8U／kg．d)、E2(1u g／kg，d)和康力龙(1000 u∥kg，d)，共11天，其他组予溶剂注射。4周后处死。 2．性早熟雌鼠 雌性SD大鼠32只于5日龄皮下注射达那唑300 u g作性 早熟造模，于16—22日龄按随机区组(同窝)设计分为4组，每组8只。分别为单 堡些堡塑