分子生物学多媒体课件-基因与疾病.pptVIP

基 因 与 疾 病 Gene and Diseases 王慧莲 基因与疾病 疾病是一种正常功能、能力受到损害并导致不良后果. 基因结构及表达的改变是疾病发生发展的重要的机制之一. 蛋白质功能紊乱是疾病发生的基本病理机制. 第一部分 基因突变与疾病 基因结构改变导致蛋白质结构变化或表达量改变,导致蛋白质功能紊乱. 受细胞调节因素或其他因素的影响. 致病基因在机体内表达,产生毒性蛋白质. 基因结构改变导致蛋白质结构或量变化引起疾病 (一)基因突变类型 1.点突变:包括转换和颠换(transition and transversion).嘌呤取代嘌呤或嘧啶取代嘧啶为转换；嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤为颠换 2.缺失deletion：一个碱基或一段核苷酸链从DNA上消失 3.插入insertion：插入一个碱基或一段核苷酸链 4.倒位：DNA链内重组，使其中一段方向反接 5.配子突变与体细胞突变:生殖细胞的突变,可以传递给子代,是否在子代中产生相应的表型,取决于突变的遗传学特征.体细胞突变基因不会传递给子代,认为它是肿瘤发生的重要分子生物学机制.肿瘤是一种体细胞遗传病. 6.动态突变(dynamic mutation):指串联重复拷贝数随世代的传递而改变. （二）突变的遗传效应 1 .突变引起遗传密码的改变：DNA链上碱基的改变，在信息的传递过程中会产生相应的改变，有的对多肽链中氨基酸的排列顺序产生影响，有的则不产生影响。根据遗传效应的不同将其分为以下几种： 错义突变：碱基突变导致氨基酸发生改变 同义突变：碱基突变不导致氨基酸发生改变 无义突变：突变为终止码 移码突变：由插入或缺失引起三联码的错位 阅读 （二）突变的遗传效应（续） 2 .对mRNA剪接的影响：转录初始产物-hnRNA (mRNA前体)必须经转录后加工才能成为mRNA. 如果突变发生在剪接位点上，可使剪接位消失或产生新的剪接位点，影响剪接,最终产生异常的蛋白表达产物. (三) 基因结构变异导致蛋白质结构或量变化引起的疾病 (1).蛋白质结构变化引起的疾病 将由于DNA分子结构改变，导致基因表达产物分子结构和功能异常而出现的疾病，统为分子病，一般情况下是指遗传性分子病，而且全部属于单基因病。狭义的分子病是指某种蛋白质或酶分子一级结构的氨基酸顺序发生变异导致生物学功能异常的疾病。 血红蛋白病为常见的遗传病，全世界约有1.5亿患者。 血红蛋白血症 组成血红蛋白的珠蛋白肽链中，α链或β链结构异常均可致病，目前已知的一级结构变异的Hb已达数百种，绝大多数是单一氨基酸取代所形成。 由于珠蛋白氨基酸组成或排列顺序变化,使正常珠蛋白中的a螺旋结构被破坏,导致血红蛋白分子不稳定,形成不稳定血红蛋白病. 不稳定血红蛋白病 珠蛋白基因突变，导致相应氨基酸改变或缺失，由于所涉及的氨基酸不同，分子的稳定性也不同。已发现的不稳定血红蛋白病有170多种。可归为： a. 与血红素接触的氨基酸发生了置换：疏水→亲水，导致水进入血红素口袋 b.在α 螺旋段上的氨基酸发生置换：导置整个分子构象改变而不稳定 c.α1β1 接触面上的氨基酸缺失：亚基解聚 (2)家族性高胆固醇血症 LDL受体基因突变引起的受体功能障碍, 可以导致血浆胆固醇水平明显增高, 在人类最明显的例子是家族性高胆固醇血症(FH)。FH是一种胆固醇代谢紊乱的常染色体显性遗传性疾病遗传病,以杂合子患者多见, 人群中500个人中约有1个患者, 为来自父母一方有缺陷的LDL受体等位基因的遗传所致。主要是由于血浆低密度脂蛋白( low density lipoprotein LDL)受体的基因突变.患者不能有效地从血浆中摄取和清除LDL,血浆中胆固醇水平异常升高. 原因:受体-配体结合结构域中氨基酸残基发生替代，缺失都会使LDL受体功能紊乱甚至完全丧失，引起高胆固醇血症。 LDL受体上配体结合结构域 几种LDL受体基因的突变类型 1型突变: 不表达等位基因,其细胞所以不表达LDL受体. 2型突变: 转运缺陷型等位基因。这时受体虽然能合成, 但不能到达细胞表面, 只是堆积在内质网中最终被降解。 3型突变: 结合缺陷型等位基因。本型也较常见, 特点为突变基因编码的异常受体蛋白可以到达细胞表面, 但丧失了结合LDL的功能。基因缺陷主要为配体结合域的点突变或小片段缺失 4型突变: 内移缺陷型等位基因。本型罕见, 特点为受体能与LDL结合结合, 但不能将其转运至细胞表面, 不像正常的受体那样聚集于被覆陷窝。该型缺陷发生于胞浆域, 由于编码NPVY序列的密码子发生突变而致。 5型突变: 再循环缺陷型等位基