群体药动学理论及其应用.PDF

·综述讲座 · 群体药动学理论及其应用 1 2 ( ) 贾运涛 ,蒋学华 1 重庆医科大学儿童医院 ,重庆市 400014 ;2 四川大学华西药学院 ,成都市 610041 中图分类号 R 969 2 文献标识码 A 文章编号 1001- 0408 (2004) 01 - 0050 - 03 ( ) 群体药动学 Pop ulation Pharmacokinetics , PP K 起因于 估算精确度最差 ,临床应用价值不大 。 对在新药研究早期阶段就有可能应用该药而未进行药动学 2 2 标准二步法( Standard t wo - sta ge ,STS) [2 ,8 ] ( P K) 研究的人群的关切 [1 ～4 ] 。儿童 、妇女、老人等特殊群体一 首先将各个体药 - 时数据做曲线拟合 , 求得药动学个体参 般不作为新药 Ⅰ期临床药动学研究对象 , 但这些群体的药动学 数 ,再做统计处理 ,求得各参数的均值 、个体间差异和个体内差 特征在 Ⅲ、Ⅳ期临床研究中对于给药方案的设计与修订至关重 异 。S TS 法是传统的药动学研究方法 ,通常对每例受试者采集 要 ,而其病理生理情况与 Ⅰ期研究中的受试者有很大区别 。Ⅲ、 血样的次数较多 , 且一般为健康志愿者或轻症患者 , 未必能代 Ⅳ期临床研究中的受试群体出于管理和伦理等方面的原因 , 血 表临床治疗群体 。 Ⅰ期临床试验中受试者通常为 8 人～10 人 , 药浓度采样只有几点 , 从而发展出了利用稀疏数据研究群体的 在个体特征为均质性的情况下 , 所估算出的药动学参数值通常 特征 、变异等各种因素对药动学的影响的理论与方法 , 后来进 只显示很有限的变异范围 , 而研究费用则甚大 , 国内目前在经 一步发展成为 PP K 理论并应用于临床个体化给药 [5 ～7 ] 。 费与受试者来源方面都存在困难 。该法最大的缺点是它估算个 1 PP K 概述 体间变异随机效应参数的方式 。一般认为 , 它会高估生物参数 11 PP K 定义 的变异程度 , 因为每次参数估算都伴有误差 , 最终结果造成随 PP K 可定义为 [1 ,8 ] :研究给予标准剂量方案时个体间血浆 机个体间变异估计程度过高 。另外 , 该法无法评估病理生理因 药物浓度的变异性 , 不仅在群体内测量变异性 , 而且还以患者 素对药动学参数的影响 , 在患者身上取多点血样也不易被接 的变数如年龄 、性别 、体重或疾病状态对变异性加以解释 。PP K 受 。故该法仅适用于临床前药动学及生物等效性评价等的研 可概括为药物在典型患者身上的处置过程 ( 常以参数的群体 究 ,但对于临床个体化给药方案的设计尚不具有实际意义 。 ) ( ) [10 ,11 ] 值/ 均值表示 和生理 、病理及其他因素 如合并用药 、食物等 2 3 迭代二步法( Iterative t wo sta ge method , ITS) ( 对药动学参数的影响以及药动学参数的个体间及个体内 也称 首先建立一个近似的群体预模型 , PP K 参数可根据文献 ) 残差 变异等 。前两