第十八章肿瘤免疫.pptVIP

Strong evidence that IR controls and eradicates nascent cancer cells “Immunoediting” eventually produces low antigenicity tumour cells Pressure from immune system coupled with genomic instability selects for escape How tumor escape from Immune Surveillance CTL CTL NKT NK CD4 NK CTL CD4 NK CTL Elimination Equilibrium Escape Genetic instability / tumour heterogeneity 肿瘤免疫逃逸的机制 1 与肿瘤相关的机制 2 与免疫系统相关的机制 一 与肿瘤相关的机制 1 缺乏激活机体免疫应答所必须的成分 2 肿瘤细胞的漏逸现象 3 肿瘤细胞低表达Fas或高表达FasL 4 肿瘤细胞分泌的抑制性细胞因子 一 与肿瘤相关的机制 1 缺乏激活机体免疫应答所必须的成分 1）肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 2）肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭 3）肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失 4）肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 1 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 多数肿瘤细胞仅表达低水平的TSA或TAA，且免疫原性弱，故不足以刺激机体产生足够强度的免疫应答。（遗传不稳定） 抗原调变(antigen modulation)：宿主对肿瘤抗原的免疫应答可导致肿瘤细胞表面抗原的减少或丢失，使肿瘤细胞不易被宿主免疫系统识别，从而避免免疫攻击，这种现象成为“抗原调变”。 肿瘤细胞抗原加工处理缺陷 （1）肿瘤细胞可表达高水平的唾液多糖，覆盖肿瘤抗原 （2）血清中存在的封闭因子，如封闭抗体和可溶性抗原，可封闭肿瘤细胞表面的抗原决定簇或效应细胞的抗原识别受体 2 肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭 某些肿瘤细胞内MHCⅠ类分子表达低下或缺失，使CTL不能识别肿瘤细胞表面的抗原，以致肿瘤细胞逃逸宿主的免疫攻击。 3 肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失 在T细胞特异性识别和激活过程中需要CD28/B7等提供的协同刺激信号。某些肿瘤可表达MHCⅠ类分子，但由于缺乏协同刺激分子B7，故不能诱导机体产生有效的免疫应答。 4 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 一 与肿瘤相关的机制 2 肿瘤细胞的漏逸现象 肿瘤细胞生长早期，因细胞量过少，不足以激发机体免疫应答；一旦肿瘤生长迅速，超过机体的抗肿瘤免疫效应，致使宿主无足够能力清除大量肿瘤细胞。 一 与肿瘤相关的机制 3 肿瘤细胞低表达Fas或高表达FasL 低表达Fas，逃避CTL/NK诱导的凋亡； 高表达FasL诱导CTL/NK的凋亡。 Fas-FasL 1 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 方式：基因突变或激活潜伏的致癌病毒 特点：特异性强，免疫原性弱，明显个体特异性 2 病毒导致肿瘤细胞产生的原因 方式： 病毒携带的致癌基因整合于宿主基因组，诱发细胞癌变 某些病毒（如HBV)的蛋白质抑制抑癌基因的表达 特点： 免疫原性强，无个体特异性 多种病毒与肿瘤的发生相关 病 毒 肿 瘤 乳头状瘤病毒 子宫颈癌 HBV和HCV 肝癌 EBV 鼻咽癌、淋巴瘤 人类T淋巴细胞病毒 急性T细胞白血病 调节和 启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端 重复序列 癌基因 正常的病毒基因 产生病毒 核心蛋白 产生逆转录 酶和整合酶 产生病毒 外膜蛋白 产生酪氨酸 激酶 病毒癌基因 存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。 癌基因活化 染色体易位 肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens, TAA）, 可存在于正常组织细胞中，但在肿瘤发生过程中高表达的抗原。 肿瘤相关抗原 肿瘤相关抗原产生的原因 1、胚胎抗原 2、分化抗原 3、肿瘤-睾丸抗原 4、过度表达的正常抗原 胚胎组织产生的正常组份，出生后因受阻遏而表达逐渐消失；细胞癌变时，发生去阻遏而重新表达。 临床常用： 甲胎蛋白(AFP)， 癌胚抗原 （CEA) 1、胚胎抗原 机体组织细胞发育过程中表达的分子，肿瘤细胞因发生去分化而重新表达。 酪氨酸酶 2、分化抗原 表达于睾丸及多种恶性肿瘤细胞而不表达于其它正常组织的抗原。 可被自身CTL识别，引发特异性免疫应答 黑色素瘤及其它肿瘤 3、肿瘤-睾丸抗原