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FDA对药物杂质的控制要求：Contents 目录 原料药与成品药中的有机杂质 有机杂质来源和控制 有机杂质控制限度的论证 案例分析：杂质控制限度的设置和论证 练习-杂质控制限度的设置和论证 原料药与成品药中的残留溶剂 残留溶剂的指导原则和控制限额的建立 案例分析：如何建立残留溶剂控制限额 具有基因毒性杂质的控制 练习-残留溶剂控制限额的建立和论证 Drug Production and Quality Control Synthesis of API FDA对药物杂质的控制要求 原料药与成品药中的有机杂质 1999年11月，FDA-“仿制药申请的原料药杂质研究指导原则”，“仿制药申请的制剂杂质研究指导原则”。 2003年，ICH修订的Q3A(R)“新原料药杂质研究指导原则”，“新制剂的杂质研究指导原则”（简称Q3B(R))。 杂质分类 有机杂质 合成杂质(Synthetic Impurity)或工艺杂质(Process Impurity)：一般来自生产过程中残留的原料、中间体、试剂、配体和催化剂以及反应副产物。只与原料药的生产过程有关，在原料药和制剂的储存中一般不可能增长。通过对合成路线的分析可以确定某一杂质是否为合成杂质。 降解产物(Degradation Product):来源于原料药通过各种不同的化学反应途径的降解，一般需要结合对合成路线的分析和试验研究的结果，以确定某一杂质是否为降解产物。 有的有机杂质既是合成杂质，又是降解产物。 无机杂质：来自生产过程所用的试剂（如氯化物）、配体和催化剂（如钯，铂等），包括重金属或其它金属残留，以及无机盐（例如，助滤剂、活性炭等）。它们通常是已知和确定的。 残留溶剂：生产过程中使用后未完全除去的溶剂（如甲醇、甲苯、四氢呋喃等），残留的可挥发性试剂（如三乙胺等）和反应中生成的可挥发产物。 有机杂质来源 常见的降解反应 常见的降解反应 确定降解产物-强制降解研究（Forced Degradation Study) 确定降解产物-原料药和制剂的稳定性试验 长期（25 ℃±2 ℃、相对湿度60% ±5%、至少12个月）稳定性试验 加速（ 40 ℃±2 ℃、相对湿度75% ±5%、至少6个月）稳定性试验 分析研究收集到的稳定性测试数据（Stability Data）也是确定降解产物的重要依据之一。一般测定不同时间样品的HPLC图谱并进行比较分析，并与长期保留制剂样品的测定结果进行比较。 在强制降解试验研究过程中注意观察样品外观性状、原料药含量等变化，并与杂质检查结果相互印证。 原料药和杂质的分离和检测：将可能的中间体和副产物作为杂质进行柱效、流动相及流动相比例、波长和分离度等方法学的研究。 待方法建立成熟后，根据中间体和副产物的安全性和获得杂质标样的难易程度，决定是否定为已知杂质。 如果杂质标样难以得到，且比较安全，可考虑采用杂质校正因子加上相对保留时间的方法，或采用杂质相对保留时间加上自身对照的方法，对该杂质进行定量分析。 如果得不到该杂质样品作为标样，对于有紫外吸收的样品可以用二极管阵列检测器，考察未精制的粗品，并对比已精制过的样品，确定粗品种各成分的分离度和样品中可能杂质的检测波长。方法确立后，可采用自身对照方法或面积归一化法控制杂质。 原料药与成品药中的有机杂质 药品中有机杂质的分类 有机杂质 特定杂质（Specified Impurities)：特定杂质是指在质量标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制的杂质。特定杂质包括化学结构已知的杂质（Specified Identified Impurity) 和化学结构未知（Specified Unidentified Impurity）的杂质。美国药典通常采用代号来指认特定杂质，如相关化合物A（Related Compound A）等。 非特定杂质（ Unspecified Impurities ）：在标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进行控制的一系列杂质。其结构未知，在药品中出现的种类与几率并不固定。一般采用合适的定性分析指标加以指认，如相对保留时间为3.5的杂质。 有机杂质检测 确定原料药和制剂中潜在的合成杂质和降解产物，需要应用专业的有机化学知识对有关合成化学反应和条件、原料药化学结构、理化性质、稳定性等进行全面的科学分析和论证，并且比较实验室对样品的常规分析和强制降解（Forced Degradation Study），以及稳定性研究的结果。 Impurities: Origination Identification Classification of impurities Synthetic Impurities (Residual