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内皮祖细胞动员、归巢和白血病探究进展 【摘 要】内皮祖细胞(Endothelial progenitor cells, EPCs)是一种多功能干细胞，也是内皮细胞的前体。 EPCs参与了肿瘤血管新生，从而促进肿瘤增殖、侵袭、转移。 本文就近年来EPCs的动员归巢与白血病关系方面的研究进 展作一综述。 【关键词】内皮祖细胞；白血病；基质金属蛋白酶-9； 微血管密度 白血病是严重危胁儿童及青少年生命健康的恶性肿瘤 之一。目前白血病的主要治疗方法以联合化疗为主。造血干 细胞移植仍是目前治愈白血病的最佳方法，但由于许多预处 理方案中化疗药物难以透过血脑屏障，故造血干细胞移植后 仍有复发的可能。尽管近年来，全反式维甲酸、三氧化二碑 等药物的发现和应用于临床，在一定程度上有效地改善了白 血病的生存率，但是，化疗同样也存在巨大毒副反应、化疗 不敏感及耐药现象。因此，关于探索更进一步改善白血病的 生存率、生活质量及预后的治疗方式成为当前必然的趋势。 本文就近年来国内外内皮祖细胞的动员、归巢及白血病患者 骨髓微血管密度关系方面的研究进展作一综述。 1内皮祖细胞概述 1. 1 EPCs的定义 1997年日本学者AsaharaT等人［1］首次从人外周血单个 核细胞中分离出内皮祖细胞(endothelial progenitor cells, EPCs),证实了 EPCs的存在。EPCs,又称血管内皮 干细胞，是一种具有高增殖性的血管内皮细胞 (endothelialcel Is, ECs)的前体细胞。EPCs广泛存在于 骨髓、外周血、胚胎肝脏和脐血中，成人EPCs主要存在于 骨髓之中。研究发现［2］,在机体出现缺血、组织损伤或受 到细胞因子、药物等刺激的情况下，EPCs可以从骨髓向靶部 位动员、归巢、分化，并定向迁移到损伤的血管内皮，并与 之结合，起到修复损伤内皮和促进血管新生的作用。近年来, EPCs在心脑血管疾病、肿瘤血管形成和创伤愈合等血管类疾 病的治疗中展现出广泛的应用前景。 1.2 EPCs的起源及生物学特征 EPCs起源于胚胎期胚外中胚层血岛中的成血管细胞 (hemangioblast)o已有确切的研究表明［3］,成血管细胞 是群兼具CD34+/KDR+表型的细胞小群体，在不同的细胞培养 条件，具有向造血系和或内皮系双向分化的能力。提示成血 管细胞是EPCs和造血干细胞共同的前体细胞。 从形态学方面，未分化的EPCs呈圆形，且大小不一， 故难以将其与其它细胞区分。此外，骨髓中EPCs与骨髓源 性干细胞的表型存在部分相似性。因此，这也在一定程度上 限制主要依靠细胞表型来识别EPCs及其亚群的方法。尽管, 至今对人们对EPCs特异性表面标志尚缺乏统一的认识。但 目前普遍根据其细胞表型CD133+/CD34+/VEGFR-2+来识别与 鉴定，并将同时具有以上三种表型的细胞称为早期的功能性 血管EPCso CD34是一种分子量为105?120kD的高度糖基化 I型跨膜糖蛋白，其选择性的表达于造血干祖细胞和血管内 皮细胞表面。此外，在胚胎早期血管也有表达，因此作为识 别EPCs的标志之一。CD 133 (AC133),为120kD的跨膜多肽, 在早期造血细胞和骨髓、胚胎肝以及外周血的祖细胞表面选 择性的表达，在成熟内皮细胞不表达。也是EPCs和造血干 细胞早期的标志。VEGFR2 (KDR/Flk-1)是胚胎期血液、血 管发生的关键受体，也是血管系统最早出现的细胞标志，故 作为血管EPCs的重要分子标志。早期的功能性血管EPCs释 放入外周血循环后，CD 133的表达迅速下调，并逐渐开始分 化为成熟的内皮细胞，因此从外周血分离的EPC大多不表达 CD133o而CD34、VEGFR-2则持续表达，故可认为CD133是 区分EPCs和成熟血管内皮细胞的标记[4]。随后，Hur J[5] 等人的研究又发现，人外周血单核细胞中可分离出早期和晚 期EPCs o进一步深入研究发现，早期EPCs表达 CD133+/CD34+/VEGFR-2+ , 而不表达 VE-钙黏素 (VE-cadherin)和血管性假血友病因子(vWF)。可经hEGF、 VEGF、hFGF-B、IGF-1等诱导分化为成熟血管内皮细胞，则 失去祖细胞特性的CD133表型，并开始表达内皮系的特征 性分子标志：如CD45、vWF和VE-钙黏素等。并且早期EPCs 与成熟血管内皮细胞均可以吞噬乙酰化低密度脂蛋白 (Ac-LDL)和荆豆凝集素(UEA- 1)。提示EPC在不同发育 阶段可能表达不同的表面标记，或者不同来源的EPC具有不 同的表面标记。由此可见，EPCs表面标记无统一标准，EPCs 及亚群特异性表型尚有待于进一步研究和发现。 1.3 EPCs的动员与归巢 EPCs及其细胞亚群主要存