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质量体系和质量保证 李继辉 药品生产质量管理规范（2010年修订） GMP实施指南 ICH（人用药品注册技术规定国际协调会议）Q10制药质量体系 ISO 9001：2008质量管理体系 第一章 质量体系 一、质量体系的概念 管理体系： 建立方针和目标并实现这些目标的体系。（GB/T19000-2008 基础和术语） 质量管理体系： 在质量方面指挥和控制组织的管理体系。 二、质量体系的发展阶段 第一阶段：质量检验阶段，仅对产品的质量实行事后把关，即强调 对最终产品的质量检验。 不足：质量检验并不能提高产品质量，只 能部分剔除次品或废品，因而只能对产品的质量进行初级的控制。（灯检） 第二阶段：是对生产过程的质量控制阶段， 强调产品质量不是检验出 来的，而是生产 制造出来的，因而应对产品生产的全过程 进行质量 控制，即对产品生产过程中影响 产品质量的所有因素进行控制。从 而将质 量控制从事后把关提前到产品的生产制造 过程，对产品的质 量提供了进一步的保证。 第三阶段：是建立并有效实施质量管理体 系的阶段，强调产品质量首先是设计出来 的，其次才是制造出来的。质量管理体系 是通过对产品的整个生命周期（包括产品 开 发、技术转移、商业生产和产品终止） 中影响产品质量的所有因素 进行管理，从 而对产品的质量提供了全面有效的保证。 开发 技术转移 生产 产品终止 ●原料药开发 ●给药系统开发 ●制剂开发 ●生产工艺开发 ●试验用药开发及规模放大 ●分析方法开发 ●新产品由开发转移至规模生产 ●不同生产厂或实验室间转移 ●物料供应 ●质量控制质量保证 ●厂房设施设备配备 ●产品放行 ●产品的生产(包括包装和贴标签） ●储存和发货（不包括经销商行为） ●文件的保存 ●产品留样 ●产品评估和报 告的延续 药品生命周期各阶段涉及的具体活动 三、质量体系的组成要素 1、工艺性能和产品质量监控体系 有效的监控体系保证了持续性工艺性能和控制，以满足产品质量和确定持续改进的范畴。 开发 技术转移 生产 产品终止 整个开发过程所做的质量风险管理和监控能被用于建立生产的控制策 略。 工艺放大活动的监控能为工艺性能和为成功整合到生产中去提供初步的指示。转移和工艺放 大活动的监控能被用于进一步开发控制策略。 应运用良好的工艺性能和产品质量监控体系来确保性能受控并确定改进领域。 一旦生产终止，如稳定性研究等监控应继续以完成该研究。应根据区域法规要求继续执行已 销售产品的相关措施。 表1：工艺性能和产品质量监控在整个产品生命周期内的应用 2、纠正措施和预防措施体系(CAPA) 投诉 不合格 召回 偏差（OOS） 内部审计（自检） 官方检查缺陷 产品回顾 风险评估 开发 技术转移 生产 产品终止 产品研发阶段应用CAPA，对项目进行反复论证设计、改进。 反馈信息，持续改进。 运用 CAPA，并评估其效果。 在产品终止后，应继续CAPA。应考虑还在市场上的产品的影响及可能会受到影响的产品。 表 2：纠正措施/预防措施在整个产品生命周期内的应用 3、变更管理体系 持续改进，工艺性能和产品质量监控及 CAPA 都会驱动变更。为了适宜地评估，批 准和实施这些变更，应建立有效的变更管 理体系。变更管理体系确保持续改进得到 了及时有效的执行，并高度保证变更不会 引发不期望的后果。 原辅料的变更 标签和包装材料的变更 处方的变更 生产工艺的变更 生产环境（或场所）的变更 质量标准的变更 检验方法的变更 有效期，复检日期，贮存条件或稳定性方案的变更 验证的计算机系统的变更 厂房、设备的变更 公用系统的变更 产品品种的增加或取消 清洁和消毒方法的变更 开发 技术转移 生产 产品终止 变更是开发过程的固有部分，应对变更形成文件；变更管理流程的正式程度应从产品开发开 始逐级加强。 变更管理体系应当提供技术转移活动过程中调整的管理和文件化。 对于商业化生产，应有正式的变更管理体系。 产品终止后的任一变更均需通过变更管理体系。 表3：变更管理体系在整个产品生命周期内的应用 4、工艺性能和产品质量的管理回顾 管理回顾应保证在整个生命周期内工艺性能和产品质量得到了管理。根据公司的规模和复杂性，管理回顾可以是不同管理层次的一系列回顾，且要有及时有效的沟通和上报流程以使质量问题能被合理地上报至管理高层并得到审核。 《指南》中的其他内容（质量保证要素）： 1、偏差管理 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况（《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）第二百五十条） 偏差是质量体系中“不符合（不合格）”定义的一部分。 偏差的分级：严重、重大、次要 偏差处理流程：发现、报告、分类、调查、 纠正预防、关闭、记录等。 偏差处理时限：偏差调査和处理时限是衡量