基于酶促原理的药物设计.pptVIP

. α-酮基酰胺片段与丝氨酸的羟基发生亲核进攻形成共价结合的示意图 三、先导化合物的确定及优化 1. 减少氨基酸残基，由十一肽减为五肽 2. 改变侧链基团，再减少氨基酸残基 四、上市药物波西匹韦的确定 在临床前研究中，化合物（4-53）表现出良好的开发价值，被命名为波西匹韦（baceprevir），最终在2011年5月上市。 波西匹韦与NS3/4A复合物的单晶X射线衍射图显示，两个叔丁基分别与S4和S3疏水腔发生疏水相互作用，P2的二甲基环丙并脯氨酸片段呈弯曲构象，与酶的Ala156、His57和Arg155侧链发生最大限度的疏水性交盖，环丁基占据了S1腔，α-酮基酰胺的羰基与Ser139形成可逆的共价结合，整个化合物骨架与酶发生多处的氢键结合。 波西匹韦与NS3/4A复合物单晶X射线衍射图 【思考题】 一、名词解释 1. 合理的酶抑制剂设计 2. 非共价结合的酶抑制剂 3. 基态类似物抑制剂 4. 多底物类似物抑制剂 5. 过渡态类似物抑制剂 6. 基于机制的抑制剂 7. 亲核标记抑制剂 8. 不可逆性抑制剂 二、问答题 1. 基于结构/机制的非共价键结合的酶抑制剂的分类及其特点。 2. 共价键酶抑制剂的类型及其设计思想。 3. 简述HIV-1逆转录酶抑制剂的作用机制。 4. 简述受体型PTKs的结构特征和类型与非受体型PTK的结构特征。 5. 简述NA的结构特点及其代表性抑制剂