金松双黄酮对尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶的抑制作用-药学学报.PDF

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 16, 51 (5): 749 755 ·749 · 松双黄酮对尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶的抑制作用 1 2 2 3 3 3* 王欣欣 , 侯 洁 , 宁 静 , 潘永强 , 洪 沫 , 郭 斌 (1. 辽宁医学院 学院, 辽宁 锦州 12 100 1; 2. 大连医科大学, 辽宁 大连 116044; 3. 辽宁医学院附属第一医院, 辽宁 锦州 121000) 摘要: 借助体外代谢孵育体系考察了金松双黄酮 (sciadopitysin, SP) 对 12 种人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶 (UGTs) 的抑制作用, 通过体外 体内外推 (IV-IVE) 预测体内药物 物相互作用 (DDI) 的风险。以混合人肝微 粒体 (HLM) 及重组表达的人UGTs 作为酶源, 选用4- 甲基伞形酮 (4-MU) 、三氟拉嗪 (TFP) 、N-3-羧丙基-4-羟 基- 1,8-萘酰亚胺 (NCHN) 分 为UGTs 酶的广谱探针底物、UGT1A4 和UGT1A1 的特异性探针底物, 评估金松 双黄酮对 12 种人UGT 酶的抑制作用。通过非线性拟合求得半数最大抑制浓度IC 和抑制动力学常数K 及抑制 50 i 类型; 并基于体外参数预测了金松双黄酮通过抑制 UGT1A1 引发的潜在 DDI 风险。体外抑制实验表明, 金松 双黄酮对UGT1A1 、UGT 1A3 、UGT1A8 和UGT 1A 10 有较强的抑制作用, 当终浓度为10 μmol ·L 1 时, UGT1A1 、 UGT 1A3 、UGT1A8 和UGT 1A 10 的残余活性均小于30% 。金松双黄酮对UGT1A1 、UGT1A3 、UGT 1A8 和UGT 1A 10 的半数最大抑制浓度IC 为0.20～1.34 μmol ·L 1, 抑制动力学常数K 为0.07～2.12 μmol ·L 1 。口服金松双黄酮 50 i 240 mg ·d 1 可导致UGT1A1 底物的AUC 增加 19%～147% 。金松双黄酮可竞争性的抑制UGT 1A1 、UGT 1A3 、 UGT 1A8 和UGT 1A 10 催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应及UGT 1A1 催化的NCHN-O-葡糖醛酸化反应。金松双黄 酮对UGT1A1 的强抑制作用有可能减缓UGT1A1 底物的代谢, 进而引发DDI 风险。上述研究提示金松双黄酮与 临床药物联合应用时, 应该特别注意其通过抑制UGT 酶而引发的DDI 。 关