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化学原料药的变更 二〇一三年四月 王国军 主要内容 前言 变更分类及控制 变更的流程 原料药的变更研究 变更研究的资料 小结 一、前言 指即将准备上市或已上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。 变更的定义 二、变更分类 根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量 或对产品的验证状态的影响程度可分为三类： I类： 为次要变更，对产品安全性、有效性和质量 可控性基本不产生影响或影响不大。 II类： 中度变更，需要通过相应的研究工作证明变 更对产品安全性、有效性和质量可控制不产 生影响。 III类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对 产品安全性、有效性和质量可控性没有产生 负面影响。 这类变更由企业自已控制 不需要经药品监督管理部门备案或批准 1、文件的变更 2、中间产品检验标准或方法的变更 3、关键监控点的变更 4、实验室样品常规处理方法的互换 5、色谱柱允许使用范围内的互换 6、试剂或培养基生产商的改变 7、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质） 8、生产用容器规格的改变 9、以及不影响药品质量的包装材料如打包带供应商的改变等 I类变更 II类变更 这类变更企业要根据《药品注册管理办法》和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等 III类变更 这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。 ① 原料药或制剂的生产工艺发生重大变更 ② 制剂处方、质量标准、药品有效期变更 ③ 直接接触药品的包装材料、许可范围内 的变更(如生产场地的变更) ④ 新增药品规格等变更。 重要！ 变更 Ⅱ类变更 具体情况 符合前提条件 按Ⅱ类变更进行研究 Ⅲ类变更 变更前后产品等同 Ⅱ类变更 是 是 是 否 否 否 3．任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响： 变更控制的基本要求 变 更 分 类 变更的性质 变更的范围 对产品质量的影响程度 对产品验证状态潜在影响的程度 要求：判断变更所需的验证、额外的检 验以及稳定性考察应有科学依据。 依据 4． 申请部门提出变更申请 质量管理部门及受变更影响的部门评估、审核 质量管理部制订变更实施的计划，明确实施的职责分工 受权人批准 各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务 质量管理部门负责监督实施情况 变更实施应有相应的完整记录 变更控制的基本要求 5．变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监 督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到 批准前。 6．变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修 订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。 7．实施变更前，要对相关人员进行培训。 8．质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。 变更控制的基本要求 变更流程 三、 （一）变更备案流程 1、对药品质量无影响的I类变更 变更的发起人提出变更申请 经部门负责人批准后实施 完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人进行效果评价 提出批准或不批准启用的意见，交质量管理部备案 质量管理部负责人进行备案 确认 注：1、此变更不需要受权人批准。 2、变更备案表（1） 2．II、III类变更 取得药品监督管理部门的备案件或批件后 经受权人批准后实施变更 记录相关信息后报质量管理部备案 附：变更备案表（2） （二）变更批准流程 向药品监督管理部门 备案或由药品监督管 理部门批准。 由质量受权人批准 对药品质量有影响的Ⅰ类变更 II、III类变更 不需要药品监督管 理部门备案或批准 四、原料药的变更研究 原料药生产工艺变更研究的研究内容（一） （1）明确原料药的关键质量属性 （2）质量风险分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs的 影响进行风险分析，明确风险控制策略和需进行的相关研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应认证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后的生产工艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需要进行调整； （5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现变更所引起的风险的有效控制。 原料药生产工艺变更研究的研究内容（二） （6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认 （7）结构确证方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变更是否引起原料药化学结构的变化、C