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性激素与骨代谢 陈海啸 浙江省台州医院（317000 ） 无论是机体与外环境的钙、磷交换，或是机体内部多组织器官之间钙、磷代谢保持动态平衡及 骨再建过程，都要通过神经体液的调节作用，其中性激素是最重要的调节激素。 性激素是一组甾体类激素（又称类固醇激素），根据其生理作用可区分为雄激素和雌激素。 一、雌激素和骨代谢 1 ．雌激素对骨代谢的间接作用 绝经后妇女雌激素缺乏可导致肿瘤坏死因子（TNF ）和白细胞介素 1 （IL-1 ）过度产生。这些因 子可刺激破骨细胞前体的增殖和破骨细胞的成熟。Tsutsumoto 等[1]将 MC3T3-E1 成骨细胞与重组 TNF-α （1～100U/ml）IL-1β(1～100μg/L)混合培养，TNF-α、IL-1β 阻止成骨细胞黏在骨表面，表明 TNF-α、IL-1β促进骨吸收。培养 OVX （去势大鼠）骨髓细胞和成骨细胞与正常组相比较IL-6 水平 增高，补充雌激素组 IL-6 则处于正常水平。此外，体外使用 IL-6 抗体与补充雌激素都能抑制破骨细 胞的生成。cheng 等[2]证实雌激素增加成骨细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性。雌激素的对成骨细胞的 增殖作用可被胰岛素样生长因子 1 （IGF-1 ）单克隆抗体去除，表明IGF 介导了雌激素对成骨细胞的 增殖作用。 2 ．雌激素对骨代谢的直接作用 由于雌激素受体在骨细胞内数量少，最初的研究没能在骨中检测到雌激素受体的存在，这使得 长期以来雌激素对骨的作用被认为是间接的，人们主要关注雌激素与其它趋钙激素的相互关系。随 着免疫学、分子生物学的进步，雌激素受体被发现存在于人的骨基质细胞、成骨细胞、破骨细胞。 1988 年，Komm 及 Eriksen 等[3]在蛋白质水平及 mRNA 水平证明了成骨细胞中雌激素受体的存在， 并发现雌激素是直接扩散入核内与雌激素受体结合来调节骨基质蛋白（酸溶原胶原蛋白）、生长因子 （TGF-β）和转录因子（孕激素受体）的产生。雌激素受体存在于成骨细胞中，揭示了雌激素对骨 有直接作用。Heape 等[4]证实在成骨细胞增殖分化过程中，一直伴随着雌激素受体 mRNA 有表达， 雌激素能提高 ALP 、OC （骨钙素)及 TGF-βmRNA 的表达，并加快细胞外基质矿化，上述作用能被 雌激素受体纯拮抗剂 ICI182 ，780 所阻断，说明雌激素是通过受体结合途径作用。Bondine 等[5]用 RT-PCR 的方法进一步观察到，雌激素受体 mRNA 水平在成骨细胞增殖初期较低，当碱性磷酸酶出 现时，雌激素受体 mRNA 表达迅速增强，到骨钙素分泌达最高峰时，其水平达最大值，矿化期之后， 雌激素受体 mRNA 水平随 ALP 及 OCmR-NA 水平的下降而下降，证实了雌激素受体在成骨细胞中 的作用具有时相性及量效关系。 传统观点认为，破骨细胞来源于生骨细胞，也可来源于成骨细胞的相互融合，有时在骨重吸收 而释放的骨细胞也可以互相融合形成破骨细胞。近年来比较多的看法认为它们来自血液中的单核细 30 胞，单核细胞的前体即原始破骨细胞通过血液到达骨表面，互相融合而成为破骨细胞。1991 年，Oursler 等在鸟的高度纯化（90～95% ）破骨细胞中发现了雌激素受体的存在，并同时证明雌激素与破骨细 胞中的受体相应答有抑制骨吸收的作用。此后，他在从人的巨噬细胞瘤获得的破骨细胞上得出了同 样的结论。1996 年，Shevde 等[6]在去势大鼠模型上证明：雌激素可通过受体结合途径，直接抑制破 骨细胞前体形成细胞（骨髓造血干细胞 CFU-GM ）的募集、分化、从而抑制破骨细胞活性，且利用 细胞形态学方法证明，雌激素的这种作用是通过影响细胞周期、诱导细胞凋亡来实现的。1997 年 Kam eda 等[7]应用高度纯化的兔破骨细胞得出了相似的结论。有学者认为雌激素受体只存在于前破骨 细胞中，促进其增殖分化，随着破骨细胞分化成熟，雌激素受体不再表达。 近年来研究表明，ER 基因不仅在女性骨稳态的维持中发挥重要作用，而且在男性骨代谢中的作 用也不容忽视。ER 基因缺陷，可以导致雌激素作用的缺陷，从而发生骨质疏松症。1994 年，首先 报道了 ER 基因突变的一名 28 岁男性病例，其骨龄延迟