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课件:降尿酸药物新认识.ppt
页眉 * 通过调查明确了山东沿海地区痛风和高尿酸血症的患病率和危险因素。 * * * 近40年来, 别嘌呤醇一直是临床上惟一一种抑制尿酸生成的药物。 从结构上,别嘌呤醇为嘌呤类似物, 会影响涉及嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性,属于非选择性抑制剂。所以导致不良反应较多,其中最严重的是过敏性皮疹,具有一定的致死率。 另一方面,别嘌醇只对还原型的XO有抑制作用,所以采用别嘌呤醇治疗时, 需要重复大剂量给药来维持,从而导致药物蓄积,产生药物毒性, 因此新型抗痛风药物的研制一直是药物研究的热点。 别嘌呤醇治疗中、重度的肾功能不全患者需减量或禁用。Ccr60ml/min,减量, Ccr15ml/min, 禁用。 常见不良反应:1、过敏性皮疹 2、严重肝、肾功能不全和明显血细胞低下者禁用。3、对于亚裔人群,发生别嘌呤醇相关的严重过敏性药疹危险性增高。 * 立加利仙通过胃肠道吸收,肝脏代谢,去卤化,其代谢产物具有排尿酸作用;主要以原型和代谢产物与葡萄糖醛酸结合,通过胆汁和粪便排泄,少量经肾脏排泄,因此不会过多的增加肾脏的负担。 口服立加利仙后约50%未吸收的药物以原型药物排除到粪便中;吸收的部分,约82%以代谢产物的形式排除到粪便中,经由肾脏排除的量不明显,仅18%。 此外,立加利仙的起效时间快,无肝损害,也不会干扰嘌呤代谢,服用方便,仅需一天一次,并适用于90%的患者。 非布司他原研公司为日本帝人制药,09年在美国FDA批准其适应症为痛风高尿酸血症的治疗,最新的2012年ACR指南推荐其为高尿酸血症治疗一线用药,是痛风性肾病的首选药物。 * 2011 recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia. postgraduated medicine. 2011;11,supp II(123): 3-36 从结构上,非布司他与嘌呤结构完全不类似,不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢,属于高度选择性抑制黄嘌呤氧化酶(XO),所以不良反应较少。 (PRPP: 5-磷酸核糖-1-焦磷酸,是嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸合成的重要中间产物) * 而且非布司他同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO),高效抑制,强力降尿酸。小剂量即可发挥较高活性,相对安全。对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切,且安全,耐受性良好。 (非布司他和别嘌醇均为黄嘌呤氧化酶抑制药,但不同的是, 非布司他通过与黄嘌呤氧化酶中的关键位点 钼蝶呤中心结合,对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有抑制作用。 而别嘌醇只能抑制还原型的黄嘌呤氧化酶,当酶中的钼活性中心发生自氧化时,就会使别嘌醇降低活性。 动物实验表明,与别嘌醇相比,非布索坦作用强10-30倍。) * 非布司他的药代动力学:生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸效果。一天一次,任何时候服用都可以,非常方便。体内血浆蛋白结合率高达99.2%,半衰期为5~8h,药物主要经肝脏代谢,49%通过肾脏排泄、45%经过肝脏排泄,属于多途径排泄。 * 非布司他是在肝脏代谢后通过胆汁和肾脏排泄,是多途径排泄。包括粪便和尿,所以轻中度肾功能不全患者,无需调整剂量。别嘌呤醇是在肝脏代谢后,只通过肾脏排泄,是单途径排泄。所以,肾功能不全的患者需要调整剂量。 * 这张图表集合了非布司他在国外上市时所做的一些随机、双盲、多中心的研究,包括著名的II期、III期临床试验FACT, APEX, FOCUS and CONFIRMS. 。其结果均显示非布司他强效、快速降低血尿酸,优于别嘌醇,对于轻度/中度肾功能不全的患者,非布司他与别嘌呤醇相比,非布司他强效安全。 * 这是非布司他的II期临床试验,随机, 双盲,28天,多中心研究。 入主了153例尿酸值≥8.0mg/dL的痛风患者,非布司他组(40, 80或120 mg)及安慰剂组相比较,主要考察其治疗痛风的安全性和有效性 * 结果显示:每次随访时尿酸值< 6.0mg/dl 的患者比例,非布司他各剂量组与安慰剂组相比,均有显著性差异。所以非布司他能强效降低血尿酸。 * 这是一项为期5年的开放性研究——FOCUS研究。考察非布司他治疗期间降低及维持尿酸水平<6.0 mg/dl 情况。 * 非布司他 80mg或120mg/d时,93%患者能达标,5年后痛风不再发作,并且大部分患者痛风结节溶解。所以痛风是一种可治愈的疾病。 * III期临床试验FACT研究,与别嘌醇比较,760例患者,其中156例有痛风结节,血尿酸水平≥ 480umol/L,随机分为3组,随访52周。 * 非布司他比别嘌呤醇组痛风结节缩小更显著,疗效优于别嘌醇。 * APEX研究是评价非布司他临床疗效的关键性Ⅲ期临床试验。也是历史上
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