课件：第十五章 抗肿瘤药.ppt

谢谢！ * 良性肿瘤包在夹膜中，增殖慢，不侵入周围组织 * * 影响和破坏DNA的结构和功能 * 选择性不高 * 在 DNA鸟嘌呤间进行交连结合，阻断 DNA的复制 阿霉素 柔红霉素 表柔比星 1. 嵌入型（阿霉素类） 可全合成 结构特点：蒽醌+氨基糖 化学性质：两性 溶于水 用途：抗瘤谱广（心脏毒性） 作用机理： 蒽醌嵌入DNA碱基对，使碱基对之间的距离由0.34nm增大到0.68nm，DNA断裂 构效关系： A环的几何结构和取代基对活性至关重要，C-13羰基、C-9羟基 C-9和C-7的手性碳 分子中O-O-N的三角形结构 米托蒽醌 以三角形结构设计合成药物 作用强5倍 心脏毒性小 2. 非嵌入型 作用于ToPoⅡ，只切断DNA双链，不嵌入 鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是从喜马拉雅鬼臼、美鬼臼中提取出的生物碱。 是一种古老的民间药物（主要用于治疗痛风、止泻），毒性大不能用于临床 临床应用 R= CH3 R= 替尼泊苷（Teniposide ) 活性高 依托泊苷（Etoposide） 毒性低，治疗指数高 第二节 干扰DNA合成的药物 （Antimetabolite agents） 概述 抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是干扰DNA的合成，导致细胞死亡。 抗代谢物的设计原理——代谢拮抗原理 ①将正常代谢物结构作细微变化（电子等排体原理），将蒙骗基团引入，得到代谢拮抗物 ②代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死亡，称 “致死合成”。 该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于S期。但有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。 抗代谢物： 嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物 嘌呤类抗代谢物 叶酸类抗代谢物 细胞合成所需的碱基原料 DNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶 　RNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶 一、嘧啶拮抗物 （一）尿嘧啶类抗代谢物 ?尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧啶入手。 ?设计思路： 5-氟尿嘧啶 用电子等排的概念，F原子的半径、氟化物的体积、C-F键稳定， ?实体肿瘤首选，副作用严重 ?作用位点：胸苷酸合成酶 化学性质 在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠、强碱水溶液中不稳定 结构改造 毒性低，1/5-1/6 持续时间长，毒性更低 前药 去氧氟尿苷 ◆尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转 化为5-FU ◆具选择性 氟尿嘧啶的合成 （二）胞嘧啶类抗代谢物 设计思路： 1、正常代谢物为胞苷形式 2、可以修饰的部分有胞嘧啶、核糖 利用核糖的差向异构体 盐酸阿糖胞苷 盐酸阿糖胞苷及衍生物 转化为三磷酸阿糖胞苷起效 抑制DNA多聚酶 适应症：急性粒细胞白血病 缺点：连续静脉滴注 环胞苷 结构修饰 吉西他滨 ◆二磷酸化产物--核苷酸还原酶抑制剂 ◆三磷酸化产物-- DNA链终止剂 二、嘌呤拮抗物 设计思路： 1）腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、RNA的重要组分 2）次黄嘌呤是合成的重要中间体 次黄嘌呤 巯嘌呤 磺巯嘌呤钠 鸟嘌呤 喷司他丁 抑制腺苷酸脱氨酶，阻断DNA合成 硫鸟嘌呤 作用于S期 影响DNA和RNA的合成，复制 三、叶酸拮抗物 叶酸缺乏，白细胞减少，设计叶酸拮抗剂治疗白血病 叶酸代谢过程及拮抗剂作用靶点 ?叶酸4-位用NH2取代，10-位多一甲基，增加对二氢叶酸还原酶亲和力 ?在强酸性条件下不稳定 二氢叶酸还原酶抑制剂 第三节　抗有丝分裂的药物 M期后期：微管使染色体向两极的中心体移动 抗有丝分裂药物→微管 微管蛋白：丝状结构、α、β亚基 作用：有丝分裂、维持形态、位移活动、运输 一、一个结合位点 C环——作用位点 7位手性原子，7S-（-） 2，10位OCH3，9位羰基是活性必须的 乳腺癌、宫颈癌 毒性大 抗痛风、风湿性关节炎 秋水仙碱 （Colchicine） 二、两个结合位点 长春花分离的生物碱 与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期 长春碱：骨髓抑制、神经毒性 长春地辛：活性增大，毒性大 长春瑞宾：较低的神经毒性 三、作用在聚合状态微管 美国西海岸的短叶红豆衫 促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖 结合位点：聚合状态的微管 紫杉醇及衍生物 紫杉烯环二萜类 卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌 缺点： 来源有限 水溶性差 改造：10-去乙酰化 紫杉醇研发过程 年 代 进