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化学制药技术课件 ——布洛芬的制备 组员：蒋在菲、劳旺丽、史文艳、韩东马迪伦、李涛 08化三 目录 药物概述 布洛芬发展、发现 布洛芬的合成路线（设备以及设备材质特点） 布洛芬药理作用 布洛芬适应症 布洛芬不良反应 生产企业发展状况 概述 通用名：布洛芬 其他名称：异丁苯丙酸，异丁洛芬，拔怒风，芬必得。?? 化学名：2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸 英文名：IBUPROFEN 分子式：C13H18O2 分子量：206.28 布洛芬发展、发现 布洛芬是２０世纪５０年代和６０年代，在开发治疗类风湿关节炎的“超级阿司匹林”过程中长期研究的产物。将布洛芬誉为“超级阿司匹林”，意味着与当时的其他药物相比，疗效相同，但更具安全性。１９６４年，当人们发现几个有前途的化合物的临床试验结果令人失望后，选择性地开发了布洛芬，布洛芬的半衰期比较短，并且胃肠道耐受性良好。布洛芬１９６６年在英国上市，１９７４年在美国上市。１９８３年布洛芬在英国成为第一个可以通过非处方药方式销售的非类固醇类抗炎药（ＮＳＡＩＤ），第二年（１９８４年），布洛芬在美国也成为非处方药。布洛芬是一种非选择性环氧合酶（ＣＯＸ）抑制剂，最近的证据表明，其抗炎特性是通过调节白细胞活性、减少细胞因子产生、抑制自由基和信号转导等途径达成的。布洛芬可能也通过背角发挥中枢镇痛作用，其应用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默病老年痴呆症中具有的保护作用。布洛芬是由Ｓｔｅｗａｒｔ Ａｄａｍｓ博士（后来成为教授并荣获英帝国勋章）和其领导的团队——科研专家Ｃｏｌｉｎ Ｂｕｒｒｏｗｓ、化学家Ｊｏｈｎ Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ博士（图１）共同发现的。最初，研究的目的是发明一种“超级阿司匹林”，从而获得一种与阿司匹林疗效相当但严重不良反应更少的治疗类风湿关节炎的替代药物。而其他药物，如保泰松，发生粒细胞缺乏症的危险性很高；皮质类固醇类药物，在使用剂量比普通处方剂量稍高时，则带来肾上腺抑制以及其它不良反应如胃肠道溃疡等的高危险性。Ａｄａｍｓ决定寻找一种具有良好胃肠道耐受性的药物，这一特性对目前所有的ＮＳＡＩＤ来说都特别重要。???? ?? 在２０世纪５０年代，许多研究都在寻找治疗类风湿关节炎的新药。令人失望的是，２００多种化合物中没有优于阿司匹林的药物。当时，Ｍｅｒｃｈ正在研究吲哚乙酸衍生物，并从中提取出了吲哚美辛。Ａｄａｍｓ意识到一种成功的药物应该有三种药理学特性——抗炎、止痛和退热。Ａｄａｍｓ开始研究乙酸苯酯类化合物。新的药物——乙酸苯酯类引起了人们的兴趣。虽然在狗的试验中发现，某些此类药物有致溃疡的危险性，但是Ａｄａｍｓ意识到，这种现象可能是由于药物清除的半衰期比较长造成的。在这类药物中有一种化合物——布洛芬的半衰期比较短，仅２小时。在筛检出来的替代药中，布洛芬虽然不是最有效的，却是最安全的。１９６４年，布洛芬成为最有发展前途的候选药物. 布洛芬的第一个随机临床试验是由Ｔｏｍ Ｃｈａｌｍｅｒｓ博士在英国进行的，试验选择了６个类风湿关节炎病人。１９６６年２月，他报告说，在一星期的治疗中，每天３００～６００毫克的布洛芬和每天３．６克的阿司匹林效果相同。在英国，随着临床经验的积累，治疗类风湿关节炎的推荐剂量也由最初的剂量增加到每天１２００毫克，直至最后的每天２．４克。在１９７４年布洛芬引入美国时，其治疗类风湿关节炎的推荐剂量已是每天３．２克。经过多年关节炎治疗的成功应用和广泛的、给人深刻印象的安全记录积累之后，１９８３年在英国和１９８４年在美国，布洛芬成为了非处方药 ＯＴＣ，每天的推荐剂量是１２００毫克。 布洛芬合成线路 是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。各步反应收率都比较高，其中醛肟法不存在氧化法的“三废”问题，更适合工业生产 2-(4-异丁苯基)丙醛制布洛芬有两种方法，其一为氧化法，即用重铬酸钠氧化；其二为醛肟法，即先使羟胺与2-(4-异丁苯基)丙醛反应，得中间体2-(4-异丁苯基)丙醛肟，再