第16章降血糖药六物和骨质疏松治疗药物.pptVIP

我国自行研制人工合成牛胰岛素 　　从1958年开始，中国科学院上海生物化学研究所、中国科学院上海有机化学研究所和北京大学生物系三个单位联合，在前人对胰岛素结构和肽链合成方法研究的基础上，开始探索用化学方法合成胰岛素。经过周密研究，他们确立了合成牛胰岛素的程序。 合成研究步骤 　　第一步，先把天然胰岛素拆成两条链，再把它们重新合成为胰岛素，并于1959年突破了这一难题。第二步，在合成了胰岛素的两条链后，用人工合成的B链同天然的A链相连接。这种牛胰岛素的半合成在1964年获得成功。第三步，把经过考验的半合成的A链与B链相结合。 　　在1965年9月17日完成了结晶牛胰岛素的全合成。经过严格鉴定，它的结构、生物活力、物理化学性质、结晶形状都和天然的牛胰岛素完全一样。这项成果获1982年中国自然科学一等奖。 为什么中国的人工合成牛胰岛素没获得诺贝尔奖? 一、从有机合成的角度上来讲，牛胰岛素是一种由58个氨基酸残基组成的多肽。在中国化学家把它人工合成出来之前，美籍化学家已经在世界上第一个合成出了一种由8个残基组成的，具有生物活性的多肽—— 催产素。这项成果，获得了1955年的诺贝尔化学奖，与之相比，中国科学家在合成牛胰岛素的方法上并没有本质上的突破和创新，所以这也就从根本上决定了我国的工作是不可能被授予诺贝尔奖的！反之，另一美国化学家由于发明了多肽的固相合成方法，这在方法学上是一个重大的突破，所以获得了1984年的诺贝尔化学奖。由此可见：诺奖最看重的是方法本质上的突破和创新。 二、从生理学的角度上来讲，牛胰岛素也不是第一个人工合成的具有生物活性的多肽或者蛋白。在它之前，介于牛胰岛素和催产素分子量大小之间的其它多肽也已被合成出来；在它之后，分子量更大的多肽也陆续被人工合成出来了。最小的多肽催产素已被授予了诺奖，“最大”的纪录还在被不断地刷新，所以居中的牛胰岛素也就不可能得到诺奖了。否则，在物理领域里，每一次人工合成新的元素都可获诺贝尔物理奖。 　　被授予诺贝尔奖的是那些在方法上有本质性的突破和创新，并且能够在重大领域里产生深远影响的研究成果。  2. 噻唑烷二酮类降糖药 是胰岛素增敏剂的主要类型； 药物结构上均具有噻唑烷二酮的部分; 作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体γ (PPARγ) 。 药物可使胰岛素对受体靶组织的敏感性增加，减少肝糖的产生。增强外周组织对葡萄糖的摄取。 马来酸罗格列酮 （Rosiglitazone maleate） 5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione maleate 理化性质：为白色或类白色粉末，可溶于乙醇和pH2.3的水性缓冲液，在生理pH范围内溶解性随pH升高而降低。 mp.122～123℃。pKa6.1～6.8。 体内代谢： 罗格列酮在体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排出。 主要代谢产物为N-脱甲基和吡啶环3-或5-羟基化产物，以及它们的硫酸、葡萄糖醛酸结合物。 体内代谢过程： 临床用途： 罗格列酮是过氧化物酶体-增殖体活化受体γ(PPARγ)激动剂 适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的II型糖尿病患者。 不良反应是引起肝脏转氨酶水平升高、轻度水肿及贫血。 罗格列酮的化学合成（掌握） 四、α-葡萄糖苷酶抑制剂 (α-Glucosidase Inhibitors) α-葡萄糖苷酶是位于小肠粘膜细胞刷状缘内的一组水解酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）； 食物中的碳水化合物必须被水解成单糖才能被吸收利用，水解依赖于α-葡萄糖苷酶的作用； α-葡萄糖苷酶能促进肠道食物中碳水化合物分解成单糖，经小肠上段上皮细胞吸收后进入血循环，引起餐后血糖升高。 α-葡萄糖苷酶抑制剂作用部位： 常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂： 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇 第二节 骨质疏松治疗药物（Drug Therapies Used to Treat Osteoporosis ） 抑制骨吸收药物 刺激骨形成药物 按作用机制分： 骨质疏松症是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例不断减少，骨质变薄，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍疾病。导致骨质疏松的原因很多，钙的缺乏是被大家公认的因素，降钙素以及维