MMF在风湿科的应用.ppt

MMF在风湿科的应用 聊城市人民医院 风湿免疫科 石颜军 免疫抑制剂分类 肾上腺皮质激素：可的松、强的松 钙调素抑制剂：环孢菌素、FK-506 嘌呤合成抑制剂：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）、咪唑立宾（MRB） （4）生物制剂：单克隆抗体、抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等； 免疫抑制剂的作用机制 第一代：肾上腺皮质激素，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂 第二代：钙调素抑制剂，雷帕霉素（西罗莫司 ）通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，主要抑制IL-2合成 ,阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，它们主要的副作用是具有肾毒性。 免疫抑制剂的作用机理 第三代：硫唑嘌呤，咪唑立宾、吗替麦考酚酯为代表，其主要作用于抗原呈递和分子间的相互作用，（对PI3K相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增）与第二代制剂有协同作用 第四代：生物制剂，单克隆抗体等为代表，主要作用是针对改变Cytokine，如抑制TH1、增强TH2。 吗替麦考酚酯（MMF） 2019-2-24 5 霉酚酸：青霉真菌产物，1896年首次分离 具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性 霉酚酸的2-乙基酯类衍生物脱脂 活性成分：吗替麦考酚酯（MMF） 作用机理：新型免疫抑制剂。 MMF MPA 阻止T和B 淋巴细胞的增殖 抑制淋巴细 胞分化所需 的嘌呤通路 吗替麦考酚酯的体内代谢 吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利用度94%。 分布：97%的MPA与血浆蛋白结合。 代谢： MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。 清除： MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量(1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。 高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B淋巴细胞的增殖。 同时，MMF对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性。 作用机制 高特异性抑制T，B淋巴细胞 Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184 2019-2-24 9 MMF的作用途径 干扰DNA合成 ，抑制淋巴细胞增殖 ribose-5p+ATP GMP PRPP 一膦酸腺苷IMP DNA RNA合成 霉酚酸 IMPDH PRPP合成酶 鸟嘌呤 HGPRT酶 经典合成途径 补救合成途径 淋巴细胞 ribose-5p+ATP GMP PRPP 一膦酸腺苷IMP DNA RNA合成 IMPDH PRPP合成酶 其他体细胞 次黄嘌呤 核甘酸脱氢酶 黄嘌呤-鸟嘌呤 磷酸核糖转移酶 抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。 抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。 Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118 作用机制 其他作用 MMF的临床应用 移植 肾小球疾病 重症肌无力 风湿免疫病 肝移植； 肾移植； 心脏移植 范围广泛 肾病综合征 IgA肾病 狼疮肾炎 系统性硬化症 炎症性关节炎 系统性血管炎 肺间质病变 LN骁悉维持治疗 TM Chan 2005年在LUPUS《狼疮杂志》上报道，42例弥漫增生型LN患者的扩展为50例患者，平均随访32月 结论：MMF组发生各种感染或需住院治疗的感染机率较CTX-AZA组明显减低。 2． Contreras2004年在《新英格兰杂志》上报道，59例LN患者在接受了相同的短疗程IVCY诱导治疗后，随机接受IVCY(20例)，或MMF(20例)或AZa(19例)随访三年，MMF组长期维持治疗无事件存活率以及无复发存活率高，吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组的不良反应的发生率（入院、感染、呕吐、恶心）低于环磷酰胺组。 结论：对于增殖性LN，在短期的IVCY治疗后继以MMF或AZA维持治疗比IVCY疗效更好且更安全 增殖性狼疮肾炎的维持期治疗 狼疮肾炎的治疗 诱导缓解期： 大剂量激素 环磷酰胺静脉， 每