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精准医学在癫痫中的应用 ? ? ? 癫痫是脑部神经元同步异常化放电导致的反复发作性、短暂性痫性发作。据统计，在全球范围内约有5亿入口被此病所困扰，对患者的生活质量和社会功能造成了严重的影响[1]，它为神经科常见疾病之一。目前虽然有20余种不同的抗癫痫药物，但仍至少有1/3患者的癫痫是难治性癫痫。另一方面，药物的不良反应也十分严重，包括加重癫痫发作或者是引发新的癫痫类型[2]。因此，针对癫痫，发现更有效和更易耐受的药物，亟待解决。在过去的几年里，遗传学研究未能解决由点突变、染色体排序等不同遗传学改变所引起的癫痫综合征[3-5]。近年来，随着全基因组分析和下一代测序技术的进一步发展，癫痫相关基因的数量在不断扩展，且研究基因突变的有效体内外模型和药物基因组学也再不断发展，这些进展不但改善了当前抗癫痫药物的应用，也确定了新的治疗靶点[2-3]，均有助于形成癫痫方面的精准医学(precision medicine，PM)。 一、癫痫遗传学病因 ? ? ? 癫痫分子遗传学研究早在20年前就已经开始了，并且已经进入了一个快速发展的阶段。联锁分析、靶向候选基因研究等传统遗传学技术和下一代测序技术的应用，已经鉴别出了许多癫痫相关基因(表1)，且其数目仍在继续增长[6]。 ? ? ? 尽管癫痫危险基因的鉴别有所进展，但是PM依赖于个体患者致病突变基因的鉴别，而不仅仅是人群中癫痫发病风险基因的鉴别。因此癫痫PM需要开发定量评估特异性突变致癫痫特异度的方法，帮助确定并比较正常群体与患病群体之间致病突变的遗传变异模式，其包括突变的类型及其频率。事实上，基因水平得分与变体水平得分相整合后的生物信息学，将可能预测严重早发性疾病个体基因组中的致病突变基因[7-8]。 二、药物基因组学 ? ? ? 由于抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)个体疗效的多样性和潜在的不良反应，而药物基因组学基于检测个体的遗传背景如何影响药物治疗反应变化(药效学和不良反应)[9]，因此其在癫痫患者的精准化治疗中发挥着非常重要的作用。患者的遗传多态性通过改变药代动力学(即吸收，分布，转运，代谢，清除)和药效学(即作用位点)两方面来影响不同患者间的不同治疗效应[10]。编码AEDs代谢酶基因序列变异的多态性[11]。，导致了AEDs个体反应的多样性。如众所周知的细胞色素P(cytochrome P，CYP)450酶CYP2C9和CYP2C19参与大多数AEDs的代谢，这些酶的多态性引起了药物血清浓度和药物清除率的显著差异[12]。 CYP2C19等位基因缺乏的患者，其苯巴比妥的清除率会降低[13-14]，此外，在编码CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因[15]。以及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glucuronosyhransferase，UGT)酶[16]。多态性存在的情况下，丙戊酸钠的代谢和清除也可降低。 ? ? ? 目前已知有两种不同机制介导AEDs的抗药性：①血一脑脊液屏障转运蛋白表达的改变阻碍AEDs到达神经元作用靶点；②AEDs导致作用靶点敏感性的改变。研究普遍认为药物转运蛋白以及多药耐药抵抗基因的过度表达导致了抗癫痫药物的耐药性[17]。例如：P一糖蛋白(P—glycoprotein，Pgp)，药物外排转运蛋白，Siddiqui等[17]认为多药耐药基因(multi—drug resistance gene，MDRl)或ABC超家族的ATP结合盒B亚家族成员1(ABC superfamily(ATP—binding cassette，sub—family B，member 1，(ABCBl))基因核苷酸的多态性与Pgp功能改变以及不断增加的药物抵抗性相关。另外，AEDs代谢相关电压依赖性钠通道编码基因多态性与药物抵抗之间存在潜在的关系。例如，编码电压门控钠离子通道1型蛋白d亚基(sodium channel protein type l subunit alpha SCN 1 A)的内含子5位第91个碱基序列为鸟嘌呤腺嘌呤(intervening sequence5—91 GA，IVS5—91 GA)的多态性与治疗所需的卡马西平剂量增加相关。 ? ? ? 药效反应的遗传学研究虽已取得进展，但仍存在局限性，因此将药物基因组学用于评估抗癫痫药的治疗反应仍待进一步研究。然而，药物基因组学的另一个重要价值是预测药物不良反应及其发生风险。如苯妥英钠和卡马西平的特异性皮肤反应[18]。目前已经很明确的知道在亚洲人群中，人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)HLA—B*1 5：02等位基因与卡马西平介导的Stevens—Johnson综合征以及表皮坏死综合征相关，在欧洲人群中HLA—A*