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microRNA与雌激素受体关系的研究进展 陈泓 广西医科大学第一附属医院妇科 关键词： microRNA;雌激素;雌激素受体; 收稿日期：2017-05-16 Received： 2017-05-16 雌激素属于类固醇激素，通过与靶器官组织上的雌激素受体(ER)结合在人体 产生广泛的生物学效应。microRNA是一类在转录后水平和翻译水平上负调控靶 基因表达的内源性非编码小分子单链RNA。研究发现，microRNA通过调节ER的 表达在雌激素相关疾病(乳腺癌、子宫内膜癌等)中发挥重要作用。相关 microRNA的鉴定和功能研究可为上述疾病的诊断和治疗提供新的生物标志物和 治疗靶标。现将有关研究进展综述如下。 1雌激素和ER 雌激素属于类固醇激素，成年女性体内的雌激素存在3种化学结构形式，雌酮 (estrone, El)、雌二醇(estradiol, E2)、雌三醇(estriol, E3),其中 E2生物学活性最高，E1次之，E3最弱，活性比为100 : 30 : 20。雌激素通过与 靶器官组织上的ER结合，对来自副中肾管衍变而来的组织均有促进发育作用， 主要作用是促进女性牛殖器官的发育，产牛并维持第二性征，对心血管系统、中 枢神经系统、胰岛功能、骨代谢等多方面产生影响［1］。 ER在细胞屮可定位于细胞膜、细胞质或细胞核，根据定位不同分为两大类:核性 ER和膜性ERR］。核性ER也被称为经典的ER,位于细胞核内，包括ERa和ERB。 ERa由595个氨基酸构成，分子量66ku,编码基因位于6号染色体的6q5. 1区, 半衰期4~7h,是一种快速周转蛋白。ERB于1996年从人睾丸组织克隆出来，由 530个氨基酸组成，分子量59.21ku,编码基因位于14号染色体14q22. 24区。 虽然ERa和ERB分别有不同的基因编码，但是结构上高度同源，DNA结合区序 列有96%的同源性，激素结合区有53%的同源结构。膜性受体位于细胞膜或细胞 质内，定位于这部分细胞结构的ER除了部分经典ER外，主要包括G蛋白偶联雌 激素受体 1 (GPER1)、Gaq-ER 和 ER-X。 ER在人体内分布广泛，两种不同核受体分布的区域有所不同。ERa主要分布在 有雌激素效应的组织，比如子宫、乳腺、胎盘、肝脏、中枢神经系统、心血管系 统等空1。而ERB在肺、甲状腺、膜腺、皮肤等组织中占优。在女性生殖系统中, 卵巢间质、输卵管、子宫阴道上皮主要表达ERa,颗粒细胞和黄体细胞主要表 达ERB ;正常乳腺组织中ERa的表达丰度高于ERB,而且两者对雌激素制剂的 亲和力也有所不同。膜性受体GPER1则广泛分布于上述各器官组织。 终牛雌激素暴露被广泛接受为乳腺癌发展的主要危险因素血，ERa是乳腺癌患 者最好的预后指标，被认为是癌症药物发现史上最成功的分子靶点忑L同样缺 乏孕激素保护的情况下子宫内膜受到雌激素长期持续刺激，ERa和ER卩表达不 平衡导致子宫内膜不典型增生，是诱发子宫内膜癌最重要且直接的因素。 2 microRNA的生物学特性 microRNA T泛存在于动物、植物和单细胞真核牛物中回，是1993年发现的一 类在转录后水平和翻译水平上负调控靶基因表达的内源性非编码小分子单链 RNA,在进化过程屮高度保守，能通过与靶基因mRNA特异性的碱基互补配对， 引起靶基因mRNA的降解或者抑制其翻译也。 microRNA的生成分为经典途径和非经典途径。经典途径开始于最初被转录后产 牛原代长的转录物，在核内经过RNA聚合酶II (RNA polll)转录产牛发夹状长 转录物称为初级microRNA (primiRNA)。新生的pri-microRNA由RNaselll型核 酸酶 Drosha剪切产生 60、70nt 的 pre-microRNA 后被 Exportin 和 Ran-GTP 或CRM1 转运到核外，在胞质中被另一种RNaselll型核酸酶Dicer剪切成不对称的22nt 的双链体。Dicer与其相关的辅因子反式激活答应元件RNA结合蛋白(TRBP)和 干扰素诱导的蛋白激酶的蛋白激活剂(PACT)将双链体microRNA转移到含有催 化性Argonaute蛋白(AGO1、AG02、AG03和AGO4)的RM诱导沉默复合物(RISC) 屮⑻,在其屮解开双链体以形成单链microRNAo单链microRNA选择结合一个 AGO蛋口，并通过碱基配对与3’非翻译区(3‘ UTR)或开放阅读框(ORF)结 合其靶niRNA来指导翻译抑制和(或)降解mRNAM 从而发挥对靶基因的调节 功能。AG02是RISC的催化成分。Dicer不仅结合microRNA,而且结合tRNA. snoRNAs mRNA和启动子RNA［10］。microRNA生成的非经典途径包括通