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microRNA与肿瘤侵袭转移的研究进展 张琴卢忠心 华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院检验科 湖北中医药大学检验学院 关键词： microRNA;肿瘤;侵袭转移;细胞外基质;肿瘤微血管; 作者简介：卢忠心，E-mail: lzx71@yahoo. com。 收稿日期：2017-03-12 基金：国家自然科学基金资助项目 Received： 2017-03-12 microRNA是在真核生物屮发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,其 长度为20~25个核昔酸。成熟的microRNA是由较长的初级转录物经过一系列核 酸酶的剪切加工而产生的，随后组装进RNA诱导沉默复合体，通过碱基互补配 对的方式识别靶mRNA,并根据互补程度的不同指导沉默复合体降解靶mRNA或者 阻遏靶mRNA的翻译。30%?60%的人类蛋白质编码基因受到microRNA调控［1］。肿 瘤细胞分泌的microRNA参与肿瘤细胞Z间的交流，影响免疫应答，促进両生 成及侵袭转移。在肿瘤进程中，肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）中的大分子作用, 分泌蛋白水解酶如基质金属蛋白酶（MMPs）降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动 的通道，并以此为诱导血管牛成的基础;肿瘤细胞运动性增强，穿透ECM,然后 穿透血管壁基底膜进入循环，并在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏;经过循 环系统Z后的幸存癌细胞会发生上皮-间质转化（EMT）,以上皮细胞形态穿过 微血管的内皮细胞到达其他组织;随后癌细胞到达继发部位，在有新血管形成的 前提下增殖，形成转移灶。大量研究表明microRNA与人类多种肿瘤的发生、发 展及侵袭转移存在着密切关系。木文就microRNA在肿瘤侵袭转移过程（包括 EMT、细胞外基质降解、肿瘤微血管形成）屮所起的调节作用作如下综述。 microRNA对EMT的调节 EMT是指上皮细胞在特定的情况下向间质细胞转化的现象，表型特征为表面上 皮性钙黏蛋白的丧失、波形蛋白及B-链蛋白（B-catenin）表达的上调。EMT 过程包括上皮细胞间黏附解离、失去顶-底极性、肌动蛋白细胞骨架重排、细胞 运动活力增加⑵。部分在癌组织中上调的microRNA可以调节其靶基因的表达， 从而调控相应蛋白的水平，最终促进EMT。Kwak等固研究发现:miR-5003-3p在 乳腺癌组织中呈高表达，能靶向抑制MDM2;而MDM2表达的下调进一步诱导Snai 1 蛋口的稳定，进而抑制E-钙黏蛋口的转录，促进EMT的发生。同样，Yoo等血 研究发现，乳腺癌裸鼠模型中上调的miR-181b-3p表达可抑制靶基因YWHAG,上 调Snail的表达水平，进而抑制E-钙黏蛋白的表达，最终诱导EMT。 可见，不同microRNA能够通过调节不同的靶基因对同一信号通路进行调控。肺 腺癌细胞系中，miR-214通过抑制靶基因Suf\i,使其失去对E-钙黏蛋白的促进 作用和对波形蛋白的负向调节作用，从而促使EMT发生臣1。Zhou等凹在研究 microRNA控制结直肠癌的转移机制时，通过microRNA微阵列分析比较转移组与 未转移组的结直肠癌microRNA表达情况，结果发现转移组miR-320b表达上调， 并且miR-320b间接上调6 -catenin表达，促进EMT的发牛。Liu等［7］研究发 现食管癌中miR-143呈低表达，下调的miR-143失去了其对靶基因STAT3的抑制 作用，导致E-钙黏蛋白上调，从而失去对EMT的促进功能。然而也有部分研究 报道一些microRNA对EMT起抑制作用。miR-584在乳腺癌中的调节机制为:转化 生长因子-B (TGF-B)可降低miR-584的表达水平，导致miR-584的靶基因 PHACTR1高表达，进一步诱导肌动蛋白骨架重排，从而诱导肿瘤EMT［8］o 此外，Ye等回研究发现，在乳腺癌骨转移小鼠模型中，仅转移组的miR-429表 达降低，恢复miR-429的表达时会直接降低ZEB-1的表达，并间接上调E钙黏蛋 白的表达，最终抑制EMTomiR-520f在多种癌症中均可以抑制癌细胞的迁移并减 少肺转移小鼠模型中的转移癌的数量，iniR-520f直接靶向调节解聚素金属蛋白 酶9和TGF- B受体2及E盒结合锌指蛋白1 (ZEB1) , ZEB2、sna订转录抑制因 子2抑制肿瘤细胞迁移［10］。 microRNA调节ECM降解 MMPs是一组锌离子依赖内肽酶(包括间质胶原酶、明胶酶、间充质溶解酶)，几 乎能降解除多糖外的所有ECM成分。MMPs的众多调控因素构成微妙的调节网络, 正是这种精确的调控机制保证了机体内牛理状态下细胞迁移的ECM重构，反之 就成为肿瘤侵袭转移等病理过程发生的原因。 Xu等［11］研究发现,胶质母细胞瘤屮miR-21