人类疾病的模式生物.ppt

The end 果蝇中昼夜节律的研究 Ron Konopka and Seymour Benzer， 1971 Per 基因的克隆 果蝇和哺乳动物昼夜节律比较 小鼠Mus musculus 寿命：1.5 – 3 years 妊娠期： 21 days 7周即可生育； 小鼠基因组 小鼠基因组完成于2002年末； 小鼠共有20对染色体； 小鼠基因组大小为2.6 Gb； 编码约24000个基因。 ??????????????????????? 转基因小鼠transgenic mice 转基因小鼠的应用 研究一个基因的功能； 建立人类遗传病研究模型； SNP分析发现人BDNF的一个突变(Val66Met)可以造成海马体积小，记忆力衰退 转基因小鼠的应用 gain-of-function研究一个基因的功能； 建立人类遗传病研究模型； 标记细胞。 基因敲除小鼠knockout mice 常规基因敲除 Conventional knockout 即在胚胎干细胞中敲除特定基因。操作相对简单。但是有些基因的常规敲除会导致胚胎致死（embryonic lethal)，因而不能研究基因在成体中的功能。 条件基因敲除 Conditional knockout 在特定的时间或组织中敲除特定基因。操作较为复杂。理论上可以研究基因在特定时间或组织中的功能。 大鼠The Rat – Rattus norvegicus 寿命：3-5 year 每胎：7-20 rats 每年: 6-7 胎 大鼠是第一个用于科学研究的哺乳动物，最早可以追溯到1828年。 Why rats？ 许多模型只有在大鼠中可以很好地模拟； 心血管系统，肺循环系统，高血压等。 神经药理学研究。 大鼠基因组 21对染色体； 2.75 gigabases, Gb 编码跟人和小鼠相近的基因数量。 基因工程动物模型 自发性动物模型 诱发性动物模型 自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR Rat) SHR Rat 141/203 mmHg HR 390 Normal Rat 121/ 84 mmHg HR 380 自发性肥胖/糖尿病小鼠 有两种：ob/ob和db/db，分别是leptin配体和受体缺陷; 肥胖，高血糖，胰岛素耐受； 基因工程动物模型 自发性动物模型 诱发性动物模型 诱发性动物模型 又称为实验性动物模型，指通过使用物理、化学、生物等致病手段，人为制造的疾病模型。 物理因素诱发：如手术致骨折、放射线致免疫抑制 化学因素诱发：如高油脂饲料致兔动脉粥样硬化、化学毒物中毒 生物因素诱发：如微生物感染 肿瘤移植瘤模型制作方法 肿瘤组织块或肿瘤细胞皮下移植 腹腔内或肾包膜下移植 原位移植 常用的模式生物 线虫 小鼠 斑马鱼 果蝇 酵母 大鼠 * * * * 人类疾病的模式生物学 中南大学医学遗传学国家重点实验室 段然慧 为什么需要模式生物？ 生物学家通过对选定的生物物种进行科学研究，用于揭示某种具有普遍规律的生命现象，此时，这种被选定的生物物种就是模式生物。 2. 从进化的角度，所有的细胞起源于同一个祖先。 因此从理论上说，从简单的系统得到的结果 往往可以推导至高等生物。 3. 模式生物一般都具有以下优点： 容易进行遗传操作； 繁殖快； 有比较成熟的功能研究手段。 常用的模式生物 线虫 小鼠 斑马鱼 果蝇 酵母 大鼠 大肠杆菌 病毒 拟南芥-植物 模式生物与人的进化关系 500 万年 80万年 1,000 万年 酵母Saccharomyces cerevisiae 酵母是单细胞真核生物。直径约5-10微米； 繁殖速度快； 酵母基因组序列在1996年即测序完成，为第一个完成基因组测序的真核生物； 许多生命现象及蛋白质的功能都首先来自酵母的研究，例如细胞周期，激酶。 Sir2抗衰老的故事 节食(caloric restriction)可以延缓老化—从酵母到人类； 在酵母中Sir2是节食抗老化所必需；(节食不可以延长Sir2突变株的寿命)； 在线虫中高表达Sir2可以延长寿命。 Sir2抗衰老的故事 Sir2抗衰老的故事 线虫Caenorhabditis elegans 3天一个生长周期； 1.5 mm 长 6对染色体 线虫基因组 线虫的基因组测序完成于2002年10月。 线虫基因组大小为100Mbp，是人类基因组的1/30。 编码大约18000个蛋白质，1000个非编码RNA。 50%左右的基因与其他生物体同源； 6对染色体，5对常染色体，1对性染色体，大小相近。 其染色体没有着丝粒。 雌雄同体和雄性 M