2019年先导化合物优化（LeadOptimization）.pptVIP

先导化合物优化（Lead Optimization);1. Dissection Shearing;2. Association;双分子孪药;协同孪药 ;双效作用孪药 ;通过间隔基相连;3. Local manipulation;同系物变换(Homology principle);活性递增;PAF-acether 同系物的抗凝作用;GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性;Alternation: 氨基喹啉类的抗疟活性;羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性;Inversion;合环和开环;作用增强;氯胍前药;引入烯键;作用相似，时间缩短;大基团的引入、去除或置换; a-肾上腺能激动剂;易变结构附近引入障碍基团，稳定易变部位;稳定基团换以易变基团，使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用;引入极性或离子性基团，可限制药物分布,改变药物的作用范围;限制药物分布可提高药物的选择性作用;改变基团的电性;4. 生物电子等排 Bioisosterism;Hydride displacement theory;1932, Erlenmeyer，药物化学 原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系 50′ Friedman, 生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体;classical isosteres;nonclassical isosteres;5. Carboxylic acid group 6. Thiourea 7. Spacer group ;8. Catechol 9. Pyridine 10. Hydrogen;Bioisosteric replacements of the pyridine ring in a series of factor Xa inhibitors;In vitro inhibition of acetylcholinesterase：pyridine, thiadiazole, and triazine replacement of the pyridazine ring;An indication could be given by the comparison of the boiling points of these heterocycles assuming that the more similar the boiling point is, the most appropriate the bioisostere is. A possible interpretation of these results can be the fact that in the heterocyclic series, the boiling point is correlated to the dipolar moment of the molecule and that, for two heterocyclic rings having the same aromatic geometry, the similarity of the dipolar moments may represent the dominant feature.;5. Topliss决策法;本PPT为可编辑版本，以下内容若不需要请删除后使用，感谢您的理解，祝您生活愉快，事业有成，身体健康，万事如意。;;本PPT为可编辑版本，此内容若不需要请删除后使用，感谢您的理解，祝您生活愉快???事业有成，身体健康，万事如意。;本PPT为可编辑版本，此内容若不需要请删除后使用，感谢您的理解，祝您生活愉快，事业有成，身体健康，万事如意。