第五章 消化系统药物 药物化学 教学课件.pptVIP

第五章 消化系统药物 Digestive System Agents 定义及内容 消化系统药物主要包括以下内容； 抗溃疡药 助消化药 止吐药和催吐药 泻药和止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药 第一节、抗溃疡药 Anti-ulcer Agents 定义及分类 胃液的消化作用引起胃粘膜损伤。发生损伤主要是胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降、或两者兼有。 传统的溃疡治疗方法为抗酸药，如碳酸氢钠、氢氧化铝等中和胃酸。该类药物副作用大，疗效不确切。现在的药物主要为以下两类。 一、H2受体拮抗剂（H2-Receptor Antagonist） 二、质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors） 胃壁细胞分泌胃酸的过程 第一步：组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底-边膜上相应的受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加。 第二步：经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递。 第三步：在刺激下细胞内的管状泡处的胃质子泵—H+/K+-ATP酶移至分泌性胃管，将H离子从胞质泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸（胃酸的主要成分）。 胃壁细胞分泌胃酸的过程示意图 Figure Gastric Acid Secretion and Effectsof Antiulcer Drugs 抗溃疡药的机理 组胺刺激增加cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，组胺H2受体拮抗剂比抗胆碱药和抗胃泌素药强的多。 H＋/K＋-ATP酶作为胃酸分泌的最后一步，完全阻断如何刺激引起的胃酸分泌。 一、H2 受体拮抗剂（H2-Receptor Antagonist） H2 受体拮抗剂自上世纪60年代中期开始研究。 西咪替丁（Cimetidine）为第一个上市药物。（1976年） 西咪替丁及 H2 受体拮抗剂为真正意义上的从头设计药物。因为H1 受体拮抗剂无抑制胃酸分泌作用。 Cimetidine的研发过程 西咪替丁 Cimetidine Cimetidine的研发过程 Cimetidine的研发过程 Cimetidine的研发过程 Cimetidine的研发过程 Cimetidine的基本性质 化学性质：氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，加热进一步水解成胍。与铜离子结合生成篮灰色沉淀。灼烧放出硫化氢，与醋酸铅试纸显黑色。 咪唑环与P450酶结合可降低药酶活性，为该酶的抑制剂，可能影响许多药物的代谢速率，合并用药时需要注意。 Cimetidine的合成路线 盐酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride Ranitidine的结构特点 早期没有改变咪唑的结构，没有得到超过西咪替丁的药物，而用呋喃替代咪唑后，这一切得到改变。 1983年得到Ranitidine，第二个H2受体拮抗剂。 Ranitidine比Cimetidine强5～8倍，副作用小，无抗雄性激素的副作用，上市后不久，销售量超过了Cimetidine。 法莫替丁与尼扎替丁Famotidine Nizatidine H2受体拮抗剂构效关系 二、质子泵抑制剂 质子泵即H＋/K+-ATP酶。催化胃酸分泌的最后一步，即第三步。 质子泵是已知的胃酸分泌作用最强的抑制剂。 H2受体还存在于脑细胞，而质子泵仅仅存在于胃壁细胞表面，所以，质子泵抑制剂较H2受体拮抗剂更专一。 20世纪60年代发现质子泵作用，为研究抗胃酸分泌药物提供了新靶点。 质子泵抑制剂的发现过程 筛选抗病毒药发现吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌作用，肝脏毒性大，然后进行结构改造。 奥美拉唑 Omeprazole 奥美拉唑 Omeprazole 的特点 奥美拉唑 Omeprazole 的体内代谢 奥美拉唑 Omeprazole 的合成 其它的质子泵抑制剂 质子泵抑制剂应用特点 Omeprazole与Lansoprazole等药物，与H+/K+-ATP酶以共价键结合，产生不可逆的抑制，长期胃酸分泌抑制，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症，引起胃分泌细胞增生，形成胃癌，不宜长期使用。 H+/K+-ATP酶分为K+离子高亲和性和K＋+低亲和力部分，高亲和力部分结合为可逆性结合。有部分正在开发，无亚磺酸基。 开发中的可逆质子泵抑制剂 2005年诺贝尔医学奖——与幽门螺旋杆菌有关 今年的诺贝尔生理学和医学奖获奖者授予了发现幽门螺杆菌属细菌感染造成胃炎和胃溃疡、十二指肠溃疡的发现者。 获奖者罗宾-华伦(Robin Warren)生于1937年，是来自澳大利亚珀斯的一位病理学家，他发现50%的病人身上提取的组织切片上，都有小曲线细菌侵占病人胃 的下部，也是他发现靠近有细菌的地方的胃黏膜总会出现炎症。 另一位获奖者巴里-马歇尔(Barry Marshal