课件：学习课件第二章局部麻醉药.ppt

* * 第二章 局部麻醉药(Local Anesthetics) 定义：局部麻醉药是指当局部使用时能够组断神经冲动从局部向大脑传递的药物。 局麻药具备的条件：选择性作用于神经组织，作用可复性，对邻近和其他组织无不良作用。 包括普鲁卡因为代表的酯类，利多卡因为代表的酰胺类，等多种结构类型。 多数认为局麻药是通过与钠离子通道的某个（些）位点结合而阻断钠离子传导来发挥作用的。 但作用机理有待深入研究。 第一节 可卡因的化学结构和理化性质 1532年南美洲古柯树叶，1860年古柯碱（可卡因，Cocaine），1884年应用于临床。一、可卡因的化学结构1、立体结构 托哌环Tropane, 优势构象：椅式（船式） 2、结构剖析：二元酯 爱康宁Ecgonine 甲醇 苯甲酸 伪莨菪醇（莨菪醇），莨菪烷 二、可卡因的理化性质 物理性质： 性状：外观、色泽、嗅味、晶型状态等 物理常数：溶解度、熔点、沸点、比旋度、澄明 度、光吸收性质等 化学性质： 1、酸碱性： 生物碱，碱性，叔胺基，pKb= 5.59 2、稳定性: 空气中稳定 水溶液不稳定，受热易水解，酸性条件比碱性条件下稳定。 白色结晶，极微溶于水，制成盐酸盐极易溶于水。 制剂应新鲜配制，不宜煮沸消毒。 穿透力强，主要用于表面麻醉。 3、鉴别反应： （1）水解反应 盐酸可卡因溶于水，浓硫酸，加热，完全水解。 冷却，酯化反应，酯香气，数小时后，白色结晶(苯甲酸)。 （2）显色反应：与高锰酸钾或铬酸生成紫色或橙黄 色结晶性沉淀。 4、杂质检查： 药典规定：肉桂酰可卡因及其他易氧化物。 可使高锰酸钾退色。 5、可卡因的缺点： 毒性较强，有成瘾性及其他一些毒副反应（如致变态反应）等； 组织刺激性（结构太大）； 水溶液不稳定等。 6、结构改造，寻找更好的局麻药（普鲁卡因） 结构药效基团研究 结构改造修饰 第二节 人工合成的局部麻醉药 可卡因的结构改造： 找出具有局部麻醉作用的有效基团 保存可卡因的基本结构，改变三个功能基团。 完全水解后，三者均不具局麻作用 用其它羧酸代替苯甲酸 发现苯甲酸酯基在局麻作用中占重要地位。 部分水解，除去羧甲酯基，得到托哌可卡因 Tropacocaine (爪哇古柯树叶中天然生物碱) 2. 简化不必要的结构 打开四氢吡咯环 进一步简化结构，合成苯甲酸酯类化合物， α-优卡因(Eucaine) β-优卡因 一、氨基苯甲酸酯类 1890年 苯佐卡因 Benzocaine 奥索卡因 Orthocaine 新奥索仿Orthoform New 1904年 Procaine普鲁卡因，提供了从剖析天然 产物分子结构入手，进行药物化学研究的一个经 典例证。 特点：良好的麻醉作用；水溶性好，吸收快 毒性小，无刺激性；无成瘾性； 穿透力弱，主要用于浸润麻醉，不宜做表 面麻醉。 仍不够稳定，易水解；持效时间短。 X=H Procaine X=Cl Chloroprocaine X=OH Hydroxyprocaine R=OC4H9 Oxybuprocaine 丁氧卡因 以普鲁卡因为先导物，对苯环、酯键、侧链进行改造，合成氨代烷基酯，氨基苯甲酸酰胺酯获得了一系列酯类局麻药。 parethoxycaine 对乙氧卡因 Tetracaine 丁卡因 局麻作用比普鲁卡因强10倍，毒性也较大 使用剂量比普鲁卡因小很多，呈现的毒副作用实际上比普鲁卡因低。 脂溶性强，穿透力强，弥补了普鲁卡因不能用于表面麻醉的不足，为普派鲁卡因结构改造的突出成就 butacaine 布他卡因 piridocaine 哌啶卡因 hexylcaine 海克卡因 meprylcaine 美普卡因 thiocaine 硫卡因 二、酰胺类： nupercaine 纽拍卡因 R=H lidocaine 利多卡因 (1943年合成，抗心律失常) R=CH3 Mesocaine 美索卡因（三甲卡因） prilocaine 丙胺卡因 三、氨基酮类： R=OC3H7 Falicaine 法立