课件：药临床前毒理安全性评价规范化管理讲座.ppt

（三）特殊毒理研究 　1.致突变试验　根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点（基因突变和染色畸变）的不同。要求新药必须做以下三项试验： （1）微生物回突变试验 　　菌株：组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门菌四株（TA97、TA98、TA100、TA102），亦可采用大肠杆菌（E.Coli）WP2若干株（大肠杆菌试验）。 　　剂量选择：决定受试物最高剂量的标准是细菌毒性和溶解度。一般最大剂量可达5mg/皿。受试物至少应有5种不同的剂量，否则应说明选定剂量的理由。 　　代谢活化：应用诱导剂处理后的哺乳动物肝脏微粒体（S9）进行体外代谢活化试验，即在加S9混合物和不加S9混合物平行的条件下测试。 　　对照组：用溶媒作阴性对照，用已知突变原作阳性对照。 　　结果判定：受试物的回复突变菌荣誉称号数的增加与剂量相关并有统计学意义，或至少某一测试点呈现可重复的并有统计意义的阳性反应时记为阳性。 （2）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 　　细胞：哺乳动物原代或传代培养细胞。 　　剂量：至少应用三种不同剂量，高剂量以50%细胞生长抑制浓度为基准，否则应说明选定剂量的理由。 　　标本制作时间：药物与细胞接触后应有适当时间，最好包括整个细胞周期，通常在药物处理后24和48小时制作染色体标本。 　　代谢活化：应用适当的代谢活化法。 　　对照组：用深媒作阴性对照，已知突变原作阳性对照。 镜检：每种浓度至少观察100个中期分裂相细胞的染色体结构的异常及多倍体的出现率。 　　结果判定：受试诱发的染色体畸变出现率较阴性对照有统计学意义的增加，并有剂量反应关系时记为阳性，同时标明异常细胞出现的频率和种类。 （3）体内试验：一般选用微核试验，但作用于生殖系统的药物进行显性致死试验等。 　1）啮齿类动物微核试验 　动物：一般用小鼠，每组10只性成熟动物（雌雄各半）或6至少只性成熟雄性动物。 　给药剂量及途径：至少采用三种剂量，最高剂量以1/2LD50为基准，腹腔和/或口服一次给药，必要时可连续给药。否则应说明选定剂量的理由。 　　对照组：用溶媒作阴性对照，已知能诱发微核阳性的物质作阳性对照。 　　标本制作：给药后18－30小时或12－72小时处死动物，取骨髓，离心，涂片，Giemsa染色或吖啶橙染色。 　　镜检：每只动物至少观察计数1000个多染红细胞，观察其微核出现的频度及多染红细胞和正染红细胞的比率。 　　结果判定：微核细胞出现的频度与对照组相比有统计学意义的增加，并有剂量反应关系时，或同一剂量有重复性并有统计学意义时记为阳性。 　2）啮齿类动物显性致死试验 　动物：性成熟的啮齿类动物，一般采用小鼠。每组至少15只雄鼠。 　给药剂量及途径：至少采用三种剂量，但在初期评价中单剂量或二种剂量即可。高剂量以30连续给药使100%动物生存的最大耐受量为斟准。口服或腹腔注射可采用一次给药，每天给药一次，连续给药五天或连续给药六周的方法之一。 　交配方法：给药的雄性动物以适当的时间间隔集资与未给药的雌性动物交配，交配时间取决于给药方式，一般一次或连续给药5天的动物，以最后约药后6周内为交配时间；连续给药6周的动物以最后给药后1周内为交配时间。 　　对照组：用溶媒作阴性对照，已知能诱发显性致死阳性物质作阳性对照。但在同一实验室，对同一品系的动物，可不设阳性对照。 　　观察指标：交配的雌性动物在妊娠后期剖腹，观察子宫内胚胎着床数，生存胎仔数，死亡胎仔数及未着床数。显性致死率以DL表示： 　　　　　　　试验组妊娠鼠的平均生存胎仔　 DL（%）＝（1－　　　　　　　　　　　　　　　）×100 　　　　　　　　阴性对照组妊娠鼠的平均生存胎仔　 　　结果判定：死亡胎仔数的增加，胚胎着床总数的减少，或未着床胚胎数的增加，生存胎仔减少，这些结果有统计学意义并有剂量反应关系时记为阳性显性致死效应。 2.生殖毒性试验 （1）一般生殖毒性试验 （2）致畸胎试验 （3）围产期毒性试验 3.致癌试验 （1）致癌试验的预备试验 （2）致癌试验 （3）评价 后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析 主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！ 致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求 * * * 新药临床前毒理安全性评价 规范化管理讲座 　 一、临床前毒理学安全性评价的目的意义和内容 目的： 　　　新药临床前安全性评价的目的非常清楚，就　是提供新药对人类健康危害程度的科学依据，预　测上市新药对人体健康的有害程度，淘汰危害大　的，权衡有危害的，通过危害，理想的是没有危　害的新药，使新药成为人类同疾