验证实施指南.docxVIP

3 9. 清洗和准备 本章将探讨以下问题： ? 无菌药品的主要容器、材料有哪些？ ? 常用的胶塞有哪几类？怎样对胶塞进行清洗？ ? 怎样对玻璃容器进行清洗？ ? 怎样进行清洗验证？ ? 塑料容器的清洗和准备？ ? 对上述这些材料进行清洗和准备所使用的主要设备有哪些？技术要求和确认？ 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010 修订版： 第七十三条 应建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。 第一百四十三条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的 取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 药品生产质量管理规范 2010 版 附录1：无菌药品 第十三条 无菌药品的生产操作环境应根据产品特性、工艺和设备等因素选择适当的洁净度 级别。 洁净度级别 最终灭菌产品生产操作示例 C级背景下的局部A 高污染风险(1)的产品灌装（或灌封） 级 C级 产品灌装（或灌封） 高污染风险(2)产品的配制和过滤 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封） 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级 轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 9. 清洗和准备 无菌制剂GMP 实施指南 注： (1) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露 数秒后方可密封等状况； (2) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器 中配制等状况。 洁净度级别 非最终灭菌产品的无菌生产示例 B级背景下的 处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、 A级 分装、压塞、轧盖(2)等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态 下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌 注： (1) 轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 (2) 轧盖也可在 C 级背景下的 A 级送风环境中操作。A 级送风环境应至少符合 A 级区的静 态要求。 第五十条 无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最 终清洗、A/B级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。 第五十五条 应采取各种措施减少最终产品的微粒污染。 第五十六条 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应避免被再次污染。 第五十七条 应尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌 至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的时限控制标准。 【背景介绍】 对于无菌药品来说，主要的容器和材料有胶塞、玻璃容器、塑料容器等。本章节重点讨 论胶塞、玻璃容器、塑料容器的清洗和准备。 114 无菌制剂GMP 实施指南 9. 清洗和准备 对于上述这些主要容器材料，如果没有特别的清洁剂要求，清洗一般使用纯化水或者注 射用水，纯化水和注射用水的质量标准参见 5.2 水系统。应对清洗程序进行验证，以证明清 洗的效果。胶塞的去热原是通过热水反复冲洗来实现的。 生产非最终灭菌产品所用到的物料容器（如桶、罐）要保持干燥，从清洗到灭菌的时间 要短。灭菌后的容器应有储存时限，并且此时限应该经过验证。时限的规定可根据容器所处 环境和容器的特性来决定。如在 A级区的容器使用时限一般小于在 D级区的使用时限。 最终清洗后的内包装材料、容器和设备的处理应避免被再次污染。 9.1 胶塞 9.1.1 胶塞的清洗和准备 图 9-1. 胶塞清洗和准备的工艺流程图示例 【背景介绍】 胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理的质量对产品质量起至关重要的作用，应严格监 控每一步骤的质量情况，如在清洗过程中检测清洗水的微粒和可见异物，按照验证的要求进 行硅化，确认硅油数量、硅化时间等，严格监控灭菌、干燥的时间、温度、压力等应符合要 求，并监测胶塞内毒素，应符合要求。目前多数企业开始选用胶塞清洗灭菌机，胶塞的清洗、 硅化、灭菌、干燥等步骤可一并完成，能较好满足生产的需要。 近年