第二章中枢神经系统用药CentralNervousSystemDrugs.pptVIP

氨基甲酸酯类 在研究丙二醇的氨基甲酸酯衍生物中，1951年发现了甲丙氨酯(Meprobamate)，主要用于治疗神经官能症的焦虑、紧张和失眠。本品属于氨基甲酸酯类抗焦虑药，为弱安定药。具有中枢性肌肉松弛作用和安定作 用。临床上主要用于神经官能症的紧张、焦虑、失眠。本品较安全，但久用可能产生一定 成瘾性和耐受性。 甲丙氨酯 Meprobamate又名眠尔通。化学名为2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯(2-Methyl—2-propyl-1，3-propanedioldicarbamate)，本品性质不稳定，在稀酸或稀碱中加热时易水解，分别产生二氧化碳或氨及油状的 2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇 * 即化合物在平衡时非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw之比值： P=Co/Cw 因P值效大，常用lgP。 非水相目前广泛采用正辛醇。因为溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定。 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值有关。但脂水分配系数也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶性，才能便于转运，到达作用部位。 (P15)用丙二酸二酯合成法，在乙醇钠的催化下，在2未碳上先上较大的异戊基，再上较小的乙基，最后与脲基关环缩合。 缺 点：成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。 2. 苯二氮卓类 (Benzodiazepines and benzodiazepine-like drugs) 苯并氮杂草类是20世纪50年代后期发展起来的具有中枢抑制作用的药物，其中1， 4-苯二氮草类作用最强，因这类药物副作用较巴比妥类小，在临床应用上已成为镇静、 催眠、抗焦虑的首选药物，但久用也有成瘾性。 60s初1，4-苯二氮草类首先应用于临床治疗失眠，抗焦虑的是最先发现氯氮卓(chlordiazepoxid，利眠宁)，用于治疗紧张，焦虑，失眠。由于副作用小而被广泛重视。先后上市的大约有40种。 脒 氯氮卓(chlordiazepoxid，利眠宁) 后来发现氯氮卓分子中脒的结构及氮上的氧并不是生物活性所必需的，于是制得了 活性较强的地西泮(Diazepam，安定) 地西泮 通过对该类药物的构效关系研究，发现苯环上7位和2位取代基与生物活性有关，如硝西泮(Nitrazepam)、氯硝西泮 (Clonazepam)、氟西泮(Flurazepam)等在7位和2位具有吸电子取代的化合物 活性增强。 diazepam 的水解 （Hydrolysis）  1, 2-amide 和 4, 5-imine容易水解开环，生成二苯酮和甘氨酸。 4, 5位在酸性（胃酸）条件下开环，在碱性条件下（肠道）闭环，不影响生物利用度。 1，2位的开环 Metabolism of diazepam  主要在肝脏中代谢：1-位氮去甲基(N-CH3)成去甲地西泮，3-位羟基化，成奥沙西泮，位活性代谢物。形成的羟基代谢物与葡萄糖醛酸结合，排出体外。 本品临床用于治疗失眠，尤其对焦虑性失眠疗效极佳；也用于抗癫痫和抗惊厥。 发展及结构改造：  可供改造的部位主要有：1,2,3,5,7-位。如: 硝基安定剂量小，无成瘾性，有抗癫痫活性。 4,5-位骈入四氢恶唑环，如:美沙唑仑。这是一类前药（Pro-drug）。含氧恶唑环在代谢过程中除去后发挥药效。是一作用较强的安定药。 1,2-位骈入咪唑环（或称为三唑环），受体的亲和力及代谢的稳定性增强，如:三唑仑，阿普唑仑，艾司唑仑，等。 艾司唑仑 EStazolam ,又名舒乐安定。 本品的化学结构为两个苯环，一个七元二氮杂环和一个五元杂环构成，母核为1， 4-苯并二氮杂草，在1，2位并入三唑环，增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，因 此增强了药物的生理活性，C-7位吸电子的C1也使受体亲和力大为增加。 阿普唑仑 Alprazolam 。味微苦。在水 或乙醚中几乎不溶。阿普唑仑的分子结构与艾司唑仑相似，由两个苯环，一个七元二氮杂环和一个五元杂 环构成。母核为1，4-苯并二氮杂草，在1，2位并入三唑环，增强了药物与受体的亲和 力和代谢稳定性，因此增强了药物的生理活性。 本品主要代谢产物为。4-羟基阿普唑仑和二苯甲酮，前者的生物活性约为原药的1／2， 后者无活性。 阿普唑仑为新的苯并二氮草类药物，具有与地西泮相似的药理作用，有抗焦虑、抗惊 厥、抗抑郁、镇静、催眠及肌肉松弛等作用，其抗焦虑