第三讲抗菌肽2015124.pptVIP

三、微生物对防御素的耐受性 通过插入诱变的方法，已经鉴定了一些细菌对防御素产生耐受性的特异性机制。破坏phoP-phoQ双组分转录调节子，能够增加沙门菌对防御素和其他阳离子多肽的敏感性。 四、防御素的其他生物活性 防御素还具有许多其他生理活性，如对单核细胞、T-淋巴细胞和树突细胞的趋化活性（chemotactic activity）； 人源的β-防御素1和2，具有吸引记忆T-细胞和未成熟树突细胞，这种化学吸引剂的作用可能是由于防御素与细胞因子受体CCR6结合的缘故。尽管这一生理学意义还没有被了解，但在发炎的皮肤中高浓度的HBD-2（人源β-防御素2）使防御素有可能与天然的细胞因子配体竞争。 四、防御素的其他生物活性 某些被称之为皮质激素抑制剂（corticostatins）的防御素，通过与促肾脏腺皮质激素受体（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的非活化结合，达到相反的效果； 尽管这种活性将抑制免疫抑制性激素可的松的产生，但对感染是有用的。另有报道称某些防御素在纳摩尔浓度下，对哺乳细胞具有活化硝苯吡啶敏感的钙通道。也有报道称某些与防御素遗传和结构相似的多肽，已经在雄性生殖道，特别是副睾中发现。 第三节 Cathelicidins抗菌肽家族的研究进展 一、Cathelicidins基因组成和生物合成 20世纪90年代，在进行bactenecin5 cDNA的克隆时发现cathelicidins抗菌肽具有共同的结构特征，即N末端都含有一个cathelin区域（一个来自猪白细胞的大小约12kDa的蛋白），所以在1995年将其命名为cathelicidins家族。研究证明cathelicidins基因有4个外显子和3个内含子 。 Cathelicidins的基因组成 二、Cathelicidins抗菌肽家族的结构特征 根据不同cathelicidins抗菌肽氨基酸的组成和在特定环境中的空间结构特征，可将其分为4类，即α-螺旋、伸展螺旋、β-片层和环状结构抗菌肽。 从微生物代谢产物中分离得到的一些多肽类抗生素很早已经被应用; 但继1980年在美国天蚕体内发现了第一个动物来源的抗生素多肽－杀菌肽（cecropin）以来，在昆虫、两栖类、水产动物、包括人在内的哺乳动物甚至植物及细菌等广泛的生物谱中发现了至少1700余种抗菌肽; 它们构成了宿主抵抗外来病原菌感染的第一道防线。 一、抗菌肽简介 抗菌肽是一类带正电荷的两亲性小分子肽的总称,通常含有11～50个氨基酸残基 。 按抗菌肽来源分为: 微生物抗菌肽; 动物抗菌肽; 人源性抗菌肽; 植物抗菌肽等。 一、抗菌肽简介 其中动物抗菌肽又分为: 昆虫抗菌肽; 哺乳动物抗菌肽; 两栖动物抗菌肽3大类。 根据抗菌肽作用对象的不同，又可以分为: 抗细菌肽; 抗真菌肽; 抗肿瘤肽;既抗细菌又抗真菌的抗菌肽; 既抗肿瘤又抗微生物的抗菌肽等类型。 一、抗菌肽简介 如此繁多的抗菌肽有其共同的特性，即微量抗菌谱广（包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌、寄生虫），同时有抗某些带包膜病毒的作用，甚至可杀伤肿瘤细胞，但且大多数抗菌肽对正常真核细胞无毒性或低毒性，且几乎无耐药性。 正因如此，抗菌肽亦被称为天然的抗生素，因其有望克服日益严重的抗生素耐药问题而引起了人们极大的兴趣。 一、抗菌肽简介 对动物来源的抗菌肽的研究发现它们中的大多数是生物预防微生物感染的天然防卫系统的重要组成; 在人和其它哺乳类中，这些多肽如防御素（defensins）是中性白细胞构成中的主要蛋白类物质（总共为10～18%），中性白细胞是对微生物侵袭和急性感染起着直接防卫作用的最重要的细胞; 其它细胞也能产生这些多肽; 在受伤的黏膜表面包括舌、气管、肠等发现有高浓度的多肽，这可能是一种重要的黏膜保护成分。 一、抗菌肽简介 当科学家研究受伤的青蛙和蟾蜍为什么在恶劣的环境下不受感染的原因时，发现了滑瓜蟾素（magainins）; 滑瓜蟾素和昆虫多肽如杀菌肽都由受伤后诱导产生，可以假定，这种诱导反应与生物体产生的免疫反应相似。 二、阳离子多肽的基本结构和功能 阳离子多肽有两个显著的特征： 一是根据组成多肽分子的精氨酸和赖氨酸的数量，这些多肽具有至少一个净的二价正电荷，这些氨基酸在自然pH条件下都带有正电荷； 二是这些带有正电荷的多肽能够在与细菌质膜发生作用时折叠成三维空间结构，从而可以形成由一个非极性氨基酸侧链组成的疏水面，和另外一个由极性氨基酸残基和带有正电荷氨基酸残基组成的亲水面; 尽管这些阳离子多肽都具有这两个面，但其在氨基酸组成、多少和与细胞质膜发生作用后所形成的三维结构上差距甚大。 二、阳离子多肽的基本结构和功能 根据已经发现的100多种阳离子多肽在细菌质膜上