IND(API部分)研发流程.docxVIP

IND（API部分）研发流程 小试工艺研究 工艺路线的开发阶段 （一）：工艺路线的选择 质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。综合分析，确定拟开发的工艺路线。然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。 （二）：工艺路线摸索（打通工艺阶段） 1：反应设计 工欲善其事 ，必先利其器。在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。例如：化合物的溶解度，为选择适宜的反应介提供了参考；根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。 2：后处理设计 后处理的目的：一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。 3：在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作。 分析部门开发初步的分析方法。 工艺杂质研究 除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质。并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。同时，对于关键工艺杂质，我们需要通过合成或者分离纯化手段（制备HPLC），拿到样品，通过结构确证明确其结构，并推断其物理化学性质，找出与API之间的性质差异，为杂质控制提供思路和方案。 工艺杂质的来源及API质量风险评价 杂质来源 质量风险 杂质控制措施 a 未反应完或残留的原料中间体 高 反应优化、后处理优化、重结晶等 b 反应的副反应 高 反应优化、后处理优化、重结晶等 c 原料中间体中的杂质与另一原料中间体反应 较高 控制原料中间体中的参与反应的杂质 d 原料中间体中的杂质与另一原料中间体中的杂质反应 低 重结晶 e 原料中间体中的杂质未发生任何化学反应 低 重结晶 打通工艺的样品与小试三批验证的样品相比：由于工艺路线一般不存在重大的改变，因此样品的杂质谱应该基本一致，唯一的差别在于杂质水平的高低。故个人认为，打通工艺的样品还可用于以下的研究。 [1]：盐型的研究 [2]：晶型的研究 对于me-too创新药来说，可根据阳性药的药理毒理文献资料，判断IND吸收过程的限速步骤。难溶性药物的溶出是吸收过程中的决速步骤，因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在生物体体内的吸收。一般来说，API晶型的溶解度顺序是：无定型＞亚稳晶型＞稳定晶型。 晶型研究的一般内容：晶型的摸索→→ = 1 \* GB3 ①晶体的熔点、溶解度、粒度等； = 2 \* GB3 ②晶型的稳定性研究，影响因素条件下，考察晶型的稳定性； = 3 \* GB3 ③拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、临床试验用或拟上市API晶型→→拟定晶型的工艺研究： = 1 \* GB3 ①搅拌方法，静置、搅拌 = 2 \* GB3 ②结晶方式（自然、冷却、晶种） = 3 \* GB3 ③干燥工艺（水份标准，结晶水的判断—TG、DSC、单晶培养，干燥方式，干燥温度） = 4 \* GB3 ④制剂工艺模拟（研磨、湿法制粒、压片等）→→建立拟定晶型的质量标准（熔点、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。 [3]：影响因素预试验---降解杂质的研究 分析部门可用打通工艺的样品进行影响因素预试验。在预试验的基础上，进一步完善分析方法；合成部开始降解杂质研究（降解杂质的结构确证、杂质标准品的制备）。 工艺路线的优化 工艺路线优化主要内容：摸索路线的最佳工艺条件，关键工艺参数，关键工艺步骤以及关键工艺参数和关键工艺步骤对API的质量风险评估。 这部分研究包括： 在不产生杂质的条