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耳聋基因诊断 ——揭示耳聋背后的秘密 哈尔滨医科大学附属第四医院检验科 * 梁红艳 背 景 1 耳聋的遗传模式 2 常见的致聋基因及位点 3 耳聋基因诊断的方法 4 常用SNP检测方法 5 传音、感音及其听觉传导通路中的听神经和各级中枢发生病变，引起听功能障碍，产生不同程度的听力减退 。 根据听力减退的程度不同，又称之为听力障碍、听力减退、听力下降等。 耳聋 背 景 1 听力正常父亲 + 听力正常母亲 听力 普通人中，大约有5~6%的人也会携带隐性状态的耳聋基因突变 。如果夫妻双方都携带相同的耳聋基因，就算听力正常，也有高达25%的几率生育出聋儿 。 例如：父——听力正常 SLC26A4 2168位点杂合突变 母——听力正常 SLC26A4 IVS-7 位点杂合突变 孩子——先天性耳聋 SLC26A4 2168和IVS-7 位点杂合突变 按遗传模式分类 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 X和Y染色体伴性遗传 线粒体母系遗传 耳聋的遗传模式 2 常染色体显性遗传 在一个大家系中可以有很多耳聋病人，耳聋就像一个幽灵一样在这个家系中游荡 常染色体隐性遗传 比例最高，由于这种患儿需要父母各携带一个致病等位基因，因此通常表现为散发病例 X和Y染色体伴性遗传 线粒体母系遗传 一般比较少见，X连锁遗传多是由母亲传给儿子，女儿一般不发病，或者病情较轻，Y连锁遗传是男性相传，更为少见 母亲将基因传给儿子或女儿，有些线粒体基因突变患儿可以出现氨基糖甙类药物耳毒性，这种患儿即使使用正常剂量的药物，有时一针即可致聋 常染色体显性遗传 DFNA，迄今已定位27型（DFNA1～DFNA31) 5q31 听力减退与年龄和频率有关，多为高频神经性聋 POU4F3 DFNA15 11q22-24 学语前中-重度感音神经性聋，听力常保持稳定或仅呈轻微进行性下降 α-tectorin DFNA12 11q12.3-21 听力减退与年龄和频率有关，多为高频神经性聋 Myosin7A DFNA11 14q12-13 听力减退与年龄和频率有关，多为高频神经性聋 COCH DFNA9 11q22-24 学语前中-重度感音神经性聋，听力常保持稳定或仅呈轻微进行性下降 α-tectorin DFNA8 低频听力受损 DFNA6 7p15 听力减退与年龄和频率有关，多为高频神经性聋 DFNA5 DFNA5 13q12 学语前中-重度感音神经性聋，听力常保持稳定或仅呈轻微进行性下降 GJB2, GJB6 DFNA3 1p34 在1 000 Hz以上频率每年下降1～5 dB；1 000 Hz以下每年下降0.2～0.5 dB。逐渐发展为全频率中-重度聋 GJB3, KCNQ4 DFNA2 5q31 低频听力受损 HAID1 DFNA1 常染色体显性遗传：学语后进行性感音神经性聋，语言发育正常 定位 临床表现 　基因 NSHI类型 11q22-24 α-tectorin DFNB21 2p22-23 OTOF DFNB9 学语后进行性听力减退，但比常染色体显性遗传发病年龄早，听力下降速度快 DFNB8 7q31 50%合并有前庭导水管扩大 PDS（SLC26A4) DFNB4 17q11.2 Myosin15 DFNB3 11q12.3-21 听力下降在500～8 000 Hz大于90 dB Myosin7A DFNB2 13q12 临床表型不衡定，可为先天性聋或1～10岁期间进行性听力下降，受损程度可从轻～重度聋 GJB2 DFNB1 常染色体隐性遗传：双耳学语前非进行性重-深度感音神经性聋 定位 临床表现 　基因 NSHI类型 常染色体隐性遗传 常见的致聋基因及位点 3 GJB2 12rRNA GJB3 常见致聋基因 SLC26A4 常见的致聋基因及位点 3 GJB2 GJB2 基因突变是非综合征型常染色体隐性遗传性语前聋的主要原因 种族差异明显，在欧美地区，35delG为主；在东亚,包括中国、日本和韩国, 235delC 是常见的GJB2 突变 据报道，中国非综合征型耳聋人群中， 235delC占16.3%。但我们的研究表明，在黑龙江地区，约占30%左右。 治疗方法：人工耳蜗植入 常见的致聋基因及位点 3 GJB2 GJB2 常见的突变位点 1、35delG：在欧美多见，亚洲少。 2、79G-A突变：目前认为是基因多态性 3、109A-G突变：目前认为是基因多态性 4、176del 17bp 5、235delC：在中国最常见 6、299-300delAT 7、