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【疾病名】原发性肺动脉高压 【英文名】primary pulmonary hypertension 【别名】primary pulmonary hypertensoin；原发性肺动脉高血压 【ICD 号】I27.0 【病因和发病机制研究的进展】 1.病因研究进展 2.发病机制研究进展 (1)易感基因的筛选：美国国立卫生研究院最初登记的 187例原发性肺动脉 高压(primary pulmonary hypertension，PPH)患者中，家族性原发性肺动脉高 压(familial primary pulmonary hypertension，FPPH)患者占 6%。虽然家族 性与散发性 PPH，二者的病理学特点均为中层平滑肌增厚、内膜增生——丛样 病变、原位血栓形成等，但FPPH患者无疑为筛选易感基因提供了极大的方便。 1997年，Nichols等通过对收集到家系进行连锁分析将 FPPH易感基因定位 于2q31-33。2000年9月，国际原发性肺动脉高压协作组 Lane等发现骨形成蛋 白Ⅱ型受体(bonemorphogenetic protein receptor-Ⅱ，BMPRⅡ)的基因突变是 部分西方白种人群 FPPH的致病基因，而且在至少 26%的散发性 PPH人群中也发 现有此基因突变。这个突破性的结果极大鼓舞了PPH研究者，为PPH的基因诊 断和治疗、发病机制的研究奠定了基础。 骨形成蛋白 (Bone morphogenetic protein，BMP)是转移生长因子 β(TGF- β)家族中最大一个具有激素活性的多肽亚族。目前认为TGF-β具有调控组织 修复、结缔组织生长、细胞因子(包括内皮素)的生成、离子通道的表达调控以 及血管形成等重要作用，而BMP主要调控对胚胎发育、组织稳态等起关键作用 的细胞功能，并可抑制血管平滑肌细胞增殖而且诱导其凋亡。其Ⅱ型受体是 Ⅰ 型受体的激活剂，二者结合在一起形成受体复合物，共同作用于一系列底物(主 要为 Smad蛋白质)来调控基因的转录，维持血管的稳态，所 以目前推测 BMPRII 基因突变影响这个环节是 FPPH与部分散发 PPH患者发病的原因。虽然具体遗传 病理学过程仍不清楚，但显然 BMPRII基因突变为 PPH的分子遗传学研究找到了 突破口。 目前存在主要问题是只在部分家系中找到此突变，其原因尚在研究之 中， 而且对于其他人群种系比如我国 族人群来说，究竟有无此基因突变仍不十分 明确。 (2)危险因素的进一步认识：HIV 感染、右芬氟拉明等食欲抑制剂是散发 PPH 公认的两种危险因素，虽与 FPPH的关系目前尚无系统研究，但已经观察到 FPPH 未发病成员在服用食欲抑制剂或感染 HIV 后很快便出现肺动脉高压。 已经发现食欲抑制剂和人类免疫缺陷 毒 (HIV)感染引发 PPH有一共同机 制，即均通过抑制肺动脉平滑肌细胞的钾离子通道(K )使其功能缺陷而实现 的。但食欲抑制剂还可通过刺激中枢及肺动脉平滑肌细胞中的 α-肾上腺素能
受体引起肺动脉收缩，也是其致肺动脉高压的重要原因。 在HIV 患者中，PPH的发 率为 0.5%，远高于普通人群的 1-2/10。有人回 顾分析了 131例HIV 患者的肺动脉高压发生情况，认为HIV 感染是 PPH的独立 危险因素，从确诊到肺动脉高压出现的平均时间为 33个月，确诊为 PPH 后平均 生存时间为 6 个月。这说明虽然 HIV 相关 PPH的病理学表现与散发 PPH 相似， 但 情重，发展速度快 ，预后相对更差 。 1998年 WHO 关于 PPH的专题讨论会上并未将口服避孕药物和绝经后激素替 代治疗列为 PPH的危险因素，但有研究发现原本无临床表现的 FPPH者在使用上 述两种治疗后可在短时间 内发展为PPH，所 以目前多数学者认为二者也可以列 为PPH的危险因素。 “毒油综合征”描述的是 1981年西班牙大约 20000 人误食工业用印刷染料 污染的菜籽油后出现的一系列临床症状，其中有一部分人发展为 PPH。研究表 明这些患者与其他 PPH患者类似 ，主要也是肺血管内皮受损 。 (3)免疫遗传学研究结