单基因遗传病课件.pptVIP

分子病的种类 据世界卫生组织（WHO）估计，全世界约有1.5亿人携带血红蛋白病的基因。约5%的世界人口是潜在病理性血红蛋白基因携带者，全世界每年约有30万婴儿在出生时患有镰状细胞贫血（70%）或地中海贫血（30%），世界卫生组织已把血红蛋白异常的研究纳入慢性病预防和控制总框架。 1、血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin,Hb）是由珠蛋白和血红素构成的蛋白复合体。 （二）珠蛋白基因突变类型： ① 单个碱基的替换（占90%以上） ◇错义突变 ① 单个碱基的取代（占90%以上） 错义突变 无义突变 Hb McKees-Rock β链：UAU (Tyr酪氨酸) 145 UAA，→144aa 终止密码突变 Hb Constant Spring α链：UAA 142 CAA (Gln谷氨酰胺) ，→172aa ① 单个碱基的取代（占90%以上） ② 移码突变 ① 单个碱基的取代（占90%以上） ② 移码突变 ③ 整码突变（密码子缺失或插入） ① 单个碱基的取代（占90%以上） ② 移码突变 ③ 密码子缺失或插入 ④ 融合基因 融合基因（fusion gene）：是指由两个非同源基因部分片段拼接而成的基因。 导致某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。 Hb Lepore：类β链由δ、β链连接而成 形成原因：由于减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不等交换导致。 1、异常血红蛋白病 （abnormal hemoglobinopathy） 形成机制：β6 GAG（谷）→GUG（缬）[HbS] 由于α或β珠蛋白基因突变或缺失，导致某种珠蛋白肽链的合成速率降低或完全被抑制，造成α链和非α链合成量不平衡，引起溶血性贫血。 地中海贫血的分子遗传基础 地中海贫血是一组具有高度遗传异质性的单基因病。 根据珠蛋白基因缺陷的状况，可分为： α珠蛋白基因簇 1）Hb Bart′s 胎儿水肿综合征 基因型：α0地贫纯合子α0 α0（--/--） 发病机制： 由于不能合成α链，γ链聚合为四聚体形成Hb Bart′s（γ4）。 临床表现： 轻度或中度贫血，肝脾肿大（约65%），轻度或间歇黄疸； 当继发感染或服用氧化性药物后溶血性贫血症状加重。 血友病（hemophilia） 是一组由于血液中某些凝血因子遗传性缺乏而引起凝血功能障碍的出血性疾病。 遗传学与发病机制：XR “先天代谢缺陷”概念提出 1908年，Garrod 在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域 根据酶缺陷所致的代谢紊乱大致可分为4类情况： 分类： 经典型苯丙酮尿症 发病机制 经典型苯丙酮尿症 分子遗传基础： 苯丙氨酸羟化酶基因（PAH）定位于12q24.1，全长90kb，含13个外显子，编码451个氨基酸的PAH酶蛋白。 遗传异质性高，已发现苯丙酮尿症525多种突变。 以点突变为主，其中约60%是错义突变，其余为小缺失、剪接位点突变、沉默突变、无义突变等。 诊断、治疗与预防 新生儿筛查：苯丙氨酸浓度240umol/L为初筛阳性 诊断：苯丙氨酸浓度的测定（高压液相色谱法） 治疗原则：越早越好、终身治疗。 治疗方法：饮食治疗为主 经典型PKU，采用低苯丙氨酸饮食治疗 非经典型PKU ，除饮食治疗外，还应加以左旋多巴、5-羟色胺、四氢生物喋呤等药物。 诊断、治疗与预防 新生儿筛查：苯丙氨酸浓度240umol/L为初筛阳性 诊断：苯丙氨酸浓度的测定（高压液相色谱法） 治疗原则：越早越好、终身治疗。 治疗方法：饮食治疗为主 经典型PKU，采用低苯丙氨酸饮食治疗 非经典型PKU ，除饮食治疗外，还应加以左旋多巴、5-羟色胺、四氢生物喋呤等药物。 发病机制： 由于酪氨酸酶（TYR）基因突变导致酪氨酸酶活性缺乏→不能合成黑色素→白化症状 遗传基础： TYR基因定位于11q14-q21，含有5个外显子，编码529个氨基酸的酶蛋白。 突变方式主要是错义突变、无义突变和移码突变。 葡萄糖 6磷酸葡萄糖 G6PD 6磷酸葡萄糖酸 NADP NADPH GSSG 还原酶 NADP GSS