药物设计学第十讲基于性质.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的正电性。 提高了与酶负电中心的结合力，使氨苄西林的结构免遭破坏，从而保证了其抗菌性的发挥。 同时该双酯的口服吸收好，提高了生物利用度； 3、β-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合 ■β-内酰胺类头胞菌素作用为阻挠细菌合成其细胞壁(其作用是保护不受外来异物的侵入) ●喹诺酮类药物则干扰细菌核酸的功能 ★将头胞噻肟(Cefotaxime)（ β-内酰胺类）和罗氟沙星(Fluroxacine)（喹诺酮类）通过酯键连结为一个分子，由于头胞类干扰细菌胞壁的合成，将喹诺酮类药物携进细菌细胞内，水解后释放出罗氟沙星易于和细菌的核酸作用，其对肠杆菌属及其它革兰氏阴性菌和阳性菌有强烈的抑制作用。 头胞噻肟 罗氟沙星 上述设计是基于下述原因考虑的 喹诺酮类药物疗效确切，研究深入，没有耐药性问题 两大类抗菌药的抗菌谱有一定的互补性，头胞类对革兰氏阳性菌作用较强，喹诺酮类对包括铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌和β-内酰胺耐药株作用较强 喹诺酮的溶解度小,中枢神经系统毒副作用,光毒性和关节损害,可通过与β-内酰胺类形成前药得以弥补 喹诺酮类和β-内酰胺类的靶酶分别是DNA促旋酶和转肽酶,不同的作用机制有利于降低细菌对双重作用抗生素的耐药性 4、同时抑制两个受体 TxA2受体拮抗剂具有潜在的抗哮喘作用，组胺H1受 体拮抗剂具有抗过敏作用。同时抑制两个受体，可 具有更好的抗哮喘作用 5、同时抑制两个酶的拼合物 环氧合酶（COX）和5-酯氧酶（5-LO）可分别催化前列腺素和白三烯的生物合成，导致炎症产生，同时抑制两种酶，不仅可增强抗炎作用，安全性也可提高，达布非隆（Darbuferone）具有此作用，为水溶性无致溃疡作用的口服抗炎药。 达布非隆 6、同时对受体和酶具有作用的拼合体 该化合物同时对于TxA2受体和TxA2合成酶具有抑制作用既可抑制催化生成TxA2的酶系，又对已经生成的TxA2激活受体的作用加以阻断，具有较好的抗哮喘作用 具有利尿、降血压双重功能的降压药 降压作用显著 7、药物潜伏化drug latentiation 二氢吡啶类易透过血脑屏障，可将药物携至脑内，青霉素、头孢类难以进入中枢神经系统，不能用于脑部疾病的治疗，二者结合起来即可。 药物潜伏化也可设计为将原药进行改造，使其在体内转化为原药，属于前药类别。 拼合原理在其他地方也有很多应用 其他如雷尼替丁与柠檬酸铋钾的拼合、头孢塞肟与氟罗沙星的拼合等。 存在问题 拼合设计困难很大，成功率较低 有效药物的拼合生成无活性的产物，药物对受体不能识别和结合作用 平和的两部分的活性强度的匹配，对两个受体分别呈激动或拮抗作用的拼合物难以在作用强度上适配 二者在剂量上的适配、药代动力学的要求是否相同 局部修饰（Local Manipulation） 结构改造使用的最多的就是对先导化合物的局部修饰或变换，包括分子量大小的改变、柔性-刚性的互换、饱和碳原子数的改变、链状化合物的闭环以及环的开裂、双键或不对称中心的引入、具有空间障碍的大体积基团的除去或改变、功能基的引入或去掉、基团位置或方向的改变、分子的电荷分布或状态的改变等 一、同系物变换 先导物中烷基链的延长或缩短，得到相应的同系物，在杂原子或芳香环上引入甲基对生物活性的影响更大，这是由于氢键的形成、位阻的增加、电性的改变、构象以及代谢样式的改变，使药效学和药代动力学明显改变。 不同的先导物碳链的改变对活性的影响不同，无固定规则 奇数和偶数碳原子对活性有交替的影响 有时低数碳链和高数碳链的作用模式正好相反 * 二、开环与关环 先导物含有环系时，将环打开就可得到链状类似物，也可将环缩小和扩环。开环类似物可在体内经氧化或失水等代谢反应而环和为原环状物，这种开环相当于前药 氯胍（proguanil）体外无活性，在体内被环化后具有活性，且半衰期延长 氯胍（无活性） 环氯胍（有活性） 多数开环类似物在体内不会被环合，而是以环状物的构象类似物的形式起作用，如雌二醇的德类似物阿仑雌酚、己烯雌酚等 开环的分子有时会降低活性， 如钾离子通道开放剂色满卡林（Cromakalin）开环后活性降低60%； α-受体激动剂可乐定开环后活性下降30倍 Cromakalin 开环物 Clonidine Seco-Clonidine 开链结构环合也是一个重要的修饰方法，成环后减少并限制了分子的构象，可用其推断药物的活性构象，但是也可能带来立体异构现象 从Norfloxacin到Ofloxacin，活性大大增加 Nor