A第四讲-新药开发原理和方法(讲授1)(1).ppt

第四讲 新药开发原理 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。 近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。 药物作用的生物学基础 药物的构效关系、药物作用方式 构效关系（SAR）——药物的化学结构与活性的关系 药物从给药到产生药效的过程可分为 药剂相、药物动力相和药效相三个阶段， 药物的结构对每一相都产生重要影响， 1 . 非特异性结构药物 其药理作用主要受药物理化性质的影响，与化学结构关系较小。 一般认为是通过物理化学过程起作用，稍改变其结构化学结构， 对药理作用的影响不明显。 (404页) 例如： 全麻药。 2. 特异性结构药物（多数药物） 其药理作用依赖于药物特异的化学结构及特异的空间结构。 通常需与机体内三维结构的受体 契合而 产生药理效应。 化学结构稍加改变，就会直接影响其药物活性（如：电子分布、 分子构型构象等起着决定性的作用）。 例如： 甾体激素、镇痛药等。 药物结构 决定 物理性质 结构类型 化学性质 立体结构 影响 决定 非特异性结构药物 特异性结构药物 生物活性 三. 药 物 设 计 目 的： 提高寻找新药的合理性，减少盲目性， 加快新药研究的步伐。 研究内容： （1）开拓性研究 ——改进现有的药物或有效化合物。 （2）探索性研究 ——寻找新的先导化合物或设计新的分子结构。 构效关系的研究是药物设计的基础 。 本节重点讨论药物结构对药效的影响。 化学结构与药效关系 （一）药物产生药效的决定性因素 1. 首先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位。 2. 与作用部位的受体发生作用。 这两个因素都与药物的化学结构关系密切， 是构效关系研究的重要内容。 有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体要求），但体内几乎无效，说明其结构并不一定具有转运过程 所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故 体内几乎无效(药效与理