第九章化学治疗药物.pptx

;2;3;4;5;6;;喹诺酮类药物的出现是划时代的。 从1962年---1978年 合成10多万个化合物 十多种最常用的喹诺酮类药物 其中一些抗菌作用可与优良的半合成头孢菌素媲美;9;10;11;第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征 抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。;诺氟沙星(norfloxacin) 是第一个氟喹诺酮类药物。 6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。;14; 发现 1962年发现萘啶酸 新型结构的抗菌素 用合成方法比用发酵方法成本低; 定量构效关??（QSAR） Quantitative Structure-activity Relationship 1.Hansch将各种常用的取代基的立体效应、电性效应和极性用参数定量的表达出来，活性数据用药理实验的数据表示出来，然后通过计算回归得该类药物不同取代基的化合物的结构与活性的函数关系。 y = f(x) 2. 是研究先导化合物优化的常用方法。 ;在使用的参数中，有的需用化合物测定，有些可根据已有数据进行计算。现在已积累了很多用于定量构效关系研究的数据，可在文献中查到。利用这些数据可以推算未合成的化合物的数据，使之可进行活性预测。 ;定量构效关系;1962年发现了萘啶酸(Nalidixic Acid)具有制菌作用。利用喹啉酮酸为母体，考查6, 7, 8位引入取代基对抗菌活性的影响。 6-位取代基：考查p、sm、sp、F、R、Es、MR等参数，发现Es与生物活性有显著的相关性。;8-位取代基的QSAR关系式：;即当7-位有取代基时比没有时的活性要大20倍。因此对7-位取代基进行考查。;乙基的L=4.11，故为适当的取代基。 根据以上的结果，合成了在喹啉酮酸的母核上，1-位为乙基，7-位为哌嗪取代，6-位为氟取代的AM715。其lg（1/MIC）预计值为6.38，实测值为6.63。表明方程有较好的预见性。AM715现已上市，即为临床常用的诺氟沙星。 实际上只做了22个化合物，就得到了AM715;;25;26;27;28;29;30;31;32;33;部分已上市喹诺酮类药物列表;35;36;37;38;39; 喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)（G-）和拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV）起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA 回旋酶由四个亚A亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA 控制，B亚基由基因gyrB 控制 。 DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋酶与细菌的环状DNA结合，DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。;DNA 螺旋酶四聚体与DNA扭曲链结合，A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发生 改变，这时在DNA中存在 一个暂时双连切断 (C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封上; 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV（G+）。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂 ;43; 2位引入取代基，其活性减弱或消失；2位为氮原子时(如西诺沙星)，药代动力学性能有改善 5位取代基中电性、空间综合考虑以氨基为最好，可提高吸收或组织分布，其它基团取代则活性下降。 6位引入氟原子，可使活性显著增强，原因是6位氟原子的引入可使药物增加对DNA旋转酶的结合力，而且对细菌细胞壁的穿透性也增加 7位引入五元或六元杂环，抗菌活性明显增强，以哌嗪基为最好。　 8位以氟原