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123 齐鲁制药 药代动力学—代谢性药物相互作用 药代动力学是药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程，是引起药物相互作用的非常重要的原因，称为代谢性药物相互作用 包括药物和药物之间的相互作用，同时也包括与烟、酒和食物等之间的相互作用。 药物相互作用的发生率 据统计，危机生命的ADR的发生原因中 11%为药物相互作用（DDI），其中代谢性药物相互作用发生率最高，占40%，临床意义更大。 代谢性药物相互作用产生机制 —细胞色素P450酶 细胞色素P450 酶是一组参与内源性和外源性化合物代谢的混合功能氧化酶，存在于细菌、真菌、植物及动物体内，已有35亿年的历史。目前，已发现500种以上的P450 酶 估算认为，约有60%的处方药是经过CYP酶代谢。现已经确定的细胞色素P450 家族为18个家族42 个亚族。 P450酶的诱导与抑制 注意事项 目前大约只了解20%左右药物代谢过程种参与的相应的CYP酶,而80%的药物代谢参与的酶还不十分清楚 P450的遗传多态性(Genetic polymorphism),使药物代谢存在种族和个体差异，一般分为两种表型：慢代谢型PM(poor metabolizer)和快代谢型EM(extensive metabolizer)。 PM可使药物在体内蓄积而致ADR增高，已知PM与EM者药峰浓度差7倍 代谢性药物相互作用产生机制 --血浆蛋白结合 另外一种潜在的药物间相互作用发生在药物竞争蛋白结合位点时。 对于蛋白结合性药物，游离的药物才具有药理学活性，而与蛋白结合的部分则无作用。 当两种能与蛋白结合的药物同时出现在血浆中，对蛋白结合位点的竞争就会出现。 这种竞争可能导致原来与蛋白结合的药物解离，成为具有活性游离状态的药物 如果所涉及的药物具有高度蛋白结合率，少量的药物置换即可导致血浆游离药物浓度的大幅度变化，从而使药物的疗效和安全性不可预知 如何避免或减少代谢性药物相互作用？ 常用SGA的代谢途径及血浆蛋白结合率 总结 氨磺必利具有独特的药理特性，对边缘系统D2/D3受体的高度选择性和对突触前D2/D3受体的特异阻断作用是其“非典型性”的主要原因。 氨磺必利很少经肝脏代谢，血浆蛋白结合率低的药代动力学特点决定了代谢性药物相互作用少，方便和其他药物合用 全球荟萃分析以及国内四期临床结果证实了该药可以快速治疗精神分裂症患者的阳性症状，可以持久缓解阴性症状，对情感性症状的治疗同样有效，安全性良好 研究单位 申办者方：齐鲁制药有限公司 牵头单位：北京回龙观医院 主要研究者（PI）：杨甫德教授 研究参与单位 北京大学第六医院（PI：于欣教授） 首都医科大学附属北京安定医院（PI：郑毅教授） 上海精神卫生中心（PI：陆峥教授） 广州脑科医院（PI：宁玉萍教授） 南京脑科医院（PI：张宁教授） 研究目的 主要目的 评估运用帕可?（氨磺必利片）治疗急性发作精神分裂症8周的疗效和安全性 次要目的 评估帕可对阳性和阴性症状为主的亚型精神分裂症患者的疗效差异 分析帕可治疗分别以阳性症状、阴性症状为主的精神分裂症患者剂量存在的差异 评估帕可治疗急性发作精神分裂症患者个人和社会功能改善情况 研究设计 本试验为一个为期8周的开放，单臂，多中心，前瞻性研究 研究包括2个阶段 筛选/基线阶段 帕可?（氨磺必利片）治疗阶段 统计结果 研究对象描述：筛选162例，纳入144 统计结果 研究对象描述：人口学资料 性别比（男：女） 76：68 年龄（岁） 32.7±11.6 受教育年限（年） 11.0±3.0 首次发病年龄（岁） 24.5±7.0 总病程（月） 92.6±100.8 本次病程（月） 39.4±71.2 既往住院次数（次） 1.4±2.0 统计结果 研究对象描述：既往用药种类 药物类别 患者数 未服药治疗 41 利培酮 26 奥氮平 11 阿立哌唑 16 氯氮平（200mg/D） 10 喹硫平 8 典型抗精神病药物 20 统计结果 研究对象描述：脱落情况 脱落原因 病例数 AE 3 疗效不佳 3 撤销知情同意书 4 治疗依从性差 2 统计结果 疗效评估（CGI） CGI疗效总评研究显示，评为显著进步患者70例，进步30例，稍进步23例，无变化6例，稍恶化2例，恶化1例。将评估为显著进步和进步的患者定义为治疗有效患者，治疗有效率为75.8％ 统计结果 疗效评估（PANSS） 阳性和阴性症状疗效 一般精神病理症状疗效 统计结果 疗效评估（PANSS） PANSS总分变化 经2周治疗，PANSS阳性、阴性、一般病理症状、总分均显著降低，阳性症状缓解最为显著，减分率接