如何开展生物等效性研究.ppt

* * * 受试者 受试者的数目 通过有效的研究文献和初步的研究结果得出的个体差异，决定了受试者需要的数目 “低” 差异性: ~ 12 – 20 名志愿者 “高” 差异性: ~ 24 – 26 名志愿者 受试者 受试者的数目 受试者的数目取决于试验配方和参照配方预期的平均差； 受试者数量的计算见文献 (Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30 (2005) 41; J Biopharm Stat 13 (2003) 529; Stat Med 18 (1999) 93 …) 受试者可能退出试验的考虑因素 受试者 受试者的数目 受试者的数目取决于期望的效果和能力水平 受试者数量的计算见文献 (Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30 (2005) 41; J Biopharm Stat 13 (2003) 529; Stat Med 18 (1999) 93 …) 受试者 受试者的数目 “参与到研究中受试者的人数，必须依据已经通过的标准来评估，依据对应的方法来计算(…)。新受试者人数也必须通过研究草案中的受试者人数计算方法证明有效。受试者最少12人。 WHO – working document on multisource (generic) pharmaceutical products (QAS/04.093) 受试者 受试者退出 受试者必须遵守试验的要求 …但是 … 受试者在任何阶段退出受试! 在协议中对受试退出详细说明 (包括原因, 补偿政策, 数据管理, 后期的随访…) 伴随治疗的药物 报告 受试者 受试者的退出 受试者必须遵守试验的要求 但是 … 依据药物成分的药动学确定出呕吐的时间限，例如：如果志愿者在服药后4小时内呕吐就必须退出。 “提前确定!!” 受试者 交叉设计中的随机化 “拉丁方” / 平衡的 /随机的 同体对比! 平行组设计 重复设计 志愿者 第一阶段 第二阶段 1 A B 2 B A … … … 受试者 其他 例如., 平行组设计 重复设计 标准化操作 药物摄取的过程 服药的时间 (断食期或进食阶段) 口服液体的体积 服药的可追溯性 cave: 例如：颗粒机、干混悬剂等剂型! (见 ‘方法页’) 标准化操作 禁食状态，例如. 给药前至少10小时要限制受试者饮食 最近一次进食 ~服药前10小时 不能服用食物和水 ~服药前2小时 给药期间 ~服用例如150-200 ml水 少量的标准化食物 ~服药4 h 后 标准化操作 服用标准化的食物和以液体 (时间，组成，摄取量) 严禁饮酒 严禁花黄素的摄入 (咖啡*, 茶, 可乐, 巧克力, 口香糖, 柚子….) 标准化的摄入方式 限制体力活动 … *cave: 停止服用可能会引起头痛。 标准化操作 饮食情况 规定服药和用餐时间(服用标准餐前30分钟服药，餐前服用，餐后服用) 高脂肪饮食会严重影响研究结果 研究用样品 取样 样品数量 取样次数(药峰浓度!) 取样时间(推断AUC max. 20 %) 洗脱期（不少于5个半衰期） ?必须对此药物成分的基础药代特征有一定了解 目标，阐述药物的吸收 。 (see e.g. sect. 3.1 of the EU guidance 1401/98) 研究用样品 采样次数 采样3-4次，描述药品的吸收 药锋浓度附近取样3次 采样3-4次，描述药物的排泄 ?最小值！ 研究用样品 采样次数 采样数足以覆盖至少全部药时曲线(AUC)面积的80%. 通常12-18个样本(至少) 研究用样品 研究用样品 研究用样品 维拉帕米; 生物等效性研究; Govi-Verlag 1989 特殊情况 在截尾筛选方案里，最大血药浓度受到取样点的影响。 基于异烟肼和吡嗪酰胺的高溶解性、高渗透性的分子，他们能够很快被吸收。 最高血药浓度需要仔细的计算。 药时曲线下面积是不受取样点影响的重要参数。 [Panchagnula et al., Pharmacol Res 48 (2003) 383] 特殊情况 Panchagnula et al., Pharmacol Res 48 (2003) 383 特殊情况 Panchagnula et al., Pharmacol Res 48 (2003) 383 特殊情况 使用斯皮尔曼相关分析方法分析Cmax, AUCt and AUCinf这些药物动力学参数…结果显示11个采样点，分别在 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, and 8 h, 足够证明异烟肼，利福平，等药物的相对生物利用度和生物等效性，但是列表中的6个点，用来检测抗结核药固