重要甾体医药中间体的微生物转化研究进展.pdfVIP

化工中间体 ChemicalIntermediate 2008年第11期 综述专论 重要甾体医药中间体的微生物转化研究进展 梁剑光，，2黄鹏3徐正军4 (1．常熟理工学院生物与食品工程系江苏常熟215500) (2．华东理工大学生物工程学院上海200237) (3．南昌大学生命科学学院江西南昌330047) (4．山东鲁南制药有限公司 山东临沂216676) 摘要：甾体是一类结构复杂具有重要功能的医药中间体。近年来，有关甾体药物的研究已从传统的化学合成法转向微生物合成 法。本文重点阐述了甾体药物在微生物转化方面的新进展与关键技术存在的问题。从而对整个甾体药物的微生物转化有一个较清醒的 认识。 关键词：甾体药物，微生物转化。药物中间体，甾体转化 中图分类号：TQ467．8 文献标识码：A 文章编号：1672-8114(2008)11-0020-04 甾体激素药物是仅次于抗生素的第二类药 1．1提高甾体水溶解性 物．具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克 甾体微生物转化的一个主要问题是底物和产 等药理作用…。近年来，甾体药物在医疗领域的应 物在水溶液中的溶解度很低。一般甾体、甾醇化合 用范围不断扩大，被广泛用于治疗风湿病、心血 管、胶原性病症、淋巴白血病、人体器官移植、抗肿 L。而且底物会包埋在所析出的产物晶体中．影响 瘤、细菌性脑炎、皮肤病、内分泌失调、老年性疾病 底物与酶的有效接触，限制了最终产率。天津大学 等。由于甾体结构极其复杂。目前利用全合成的方 阳葵等[41研究表明。在微生物转化甾体的体系中． 法比较困难．通常以具有甾体母核结构的天然产 随着表面活性剂溶解度的增加．甾体水溶解度增 物为原料采用半合成的方法改造后制得。化学合 强。 成法步骤复杂。副产物多，成本高，不利于工业化 1．2双水相转化技术 生产等诸多因素阻碍了甾体药物的发展。甾体微 双水相技术早期主要用于生物分子和细胞的 生物转化是利用微生物酶对甾体底物的某一部位 分离与纯化。近年来开始应用于微生物转化过程． 进行特定的化学反应来获得一定的产物。1952年为酶催化过程引入了一种全新的反应体系。该技 术中成相介质的选取至关重要．它直接影响到底 fradiael转化 Colingsworth【2】用链霉菌(Streptomyces 化合物S(RS)制得氢化可的松。1958年，黄鸣龙教 授等【3】用黑根霉使16a．170r一环氧孕甾一4烯一3。20 水相体系中利用分枝杆菌fMycobacteriumsp．1进行 一二酮氧化引入C11d羟基．从而开创了自薯蓣皂胆同醇侧链降解制备雄甾一4一烯一3，17一二酮(ADl 素合成可的松的7步法新路线。这是我国第一个 用于甾体药物生产的微生物合成。 中采用聚乙二醇、葡聚糖及Brii35或聚乙烯吡咯 烷、葡聚糖及Brij35组成的双水相体系，菌体在上 1．甾体药物微生物转化的新技术 层的聚乙二醇(富集)或聚乙烯吡咯烷(富集)相有 较高的转化活力，转化速率最高达1．0mg／(g·h)。 作者简介：梁剑光(1979年)，男，博士，讲师。主要研究方向生物Kaul等采用双水相体系由简单节杆菌转化氢化可 化工应用与开发。