课件：解痉药及肌肉松弛药.ppt

* * 支气管 胃肠道 东莨菪碱的半合成类似物 丁溴东莨菪碱 (1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌溴化物 在水中和氯仿中易溶，乙醇中略溶 显莨菪酸的特征 反应 为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。 口服不吸收，肌注或静注给药。 2、全合成解痉药 阿托品 乙酰胆碱 托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” Atropine 的酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。根据这一思路，通过基团变换，设计合成了多种季铵类和叔胺类抗胆碱药。 对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结构类型包括：取代乙酸氨基醇酯类、氨基酰胺类、氨基醇类、氨基醚类。 前两类药物例如溴丙胺太林为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。 后两类药物亲脂性强，易透过血脑屏障，例如盐酸苯海索，用于治疗帕金森氏病。 盐酸苯海索（Benzhexol hydrochloride） 化学名：1-环己基-1-苯基-3（1-哌啶基）-1-丙醇盐酸盐 氨基醇类M胆碱受体拮抗剂，脂溶性大，进入中枢起抗胆碱作用。 治疗震颤麻痹，抗帕金森病的二线药物。 溴丙胺太林 酯键：水解 季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小 主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。 遇酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光 呫吨酸钠 其它药物 取代乙酸氨基醇酯类（P98，6-1）：盐酸贝那替嗪、盐酸羟苄利明） 氨基酰胺类（P99，6-2）：地美戊胺 氨基醇类（P99，6-3）：曲地氯胺 氨基醚类（P100，6-4）：奥芬那群枸橼酸盐 3、解痉药的构效关系 氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” 1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环 2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH。 3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。 4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好。 5.环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。 总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。 发展方向 M1受体拮抗剂 6.2 肌肉松弛药 按作用部位分：外周性和中枢性两类 外周性肌松药为N胆碱受体拮抗剂，选择性作用于神经肌肉接头处的N2受体，使骨骼肌松弛，用于辅助麻醉。 中枢性肌松药通过阻滞中枢内的中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛，起到解痉镇痛作用。 肌肉松弛药按作用机理分为非去极化型肌松药和去极化型肌松药。 N2胆碱受体阻断剂 中枢性肌肉松弛药 阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。 氯唑沙宗 该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。 外周性肌肉松弛药 4 1 2 3 2` 2 ?氯化琥珀胆碱 二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物，又名司可林 1.双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。 -----注射剂应注意冷藏或制成粉针 -----注射液丙二醇作溶液，稳定性好。 -----不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。 2.杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯 用途 本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。 常用于气管内插管手术的全身麻醉 苯磺酸阿曲库铵 对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构 2. 4手性碳，异构体混合物 3. 在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小 4. 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。 泮库溴铵 1，1′-[3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物 具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。 环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断 大手术的首选药物 甾类非去极化型神经肌肉阻断剂 泮库溴铵 泮库溴铵属于甾类非去极化型神经肌肉阻