26第三章-第二节-β-内酰胺抗生素的生产.pptVIP

第四章 抗生素类药物的生产 第一节 抗生素类药物概述 第二节 β-内酰胺抗生素的生产 第三节 大环内酯类抗生素的生产 第四节 四环素类抗生素的生产 第五节 氨基糖苷类抗生素的生产 第二节 β-内酰胺抗生素的生产 一、β-内酰胺类抗生素特性和分类 二、β-内酰胺类抗生素的性质 三、青霉素的特性 四、青霉素的生产工艺 一、β-内酰胺类抗生素特性和分类 1、结构特性 含有一个β-内酰胺四元环，并通过氮原子和相邻的碳原子与另一个杂环相稠合，这个杂环可以是五元环也可以是六元环。 2、常用β-内酰胺类抗生素 青霉素、头孢菌素、头霉素、硫霉素、克拉维酸等。 3、作用机制 抑制细胞壁合成。 通过抑制肽聚糖转肽酶及Ｄ－丙氨酸羧肽酶的活性而抑制肽聚糖合成，干扰细菌细胞壁的合成。 人及动物细胞没有细胞壁，植物等虽有细胞壁，但没有肽聚糖，所以没有任何影响。 4、分类（母体化学结构的差异） 5、命名 ①青霉烷类（～西林）：盘尼西林、氨苄西林、羧苄西林 ②头孢烯类（头孢～）：头孢菌素C、头孢克洛、头孢西丁 ③青霉烯类（～配能） ④氧头孢烯类（～氧头孢） ⑤碳头孢烯类（～碳头孢） ⑥单环内酰胺类（～喃） ⑦?-内酰胺酶抑制剂类 ⑧复合?-内酰胺抗生素 二、β-内酰胺类抗生素的性质 1、物理性质 白色或黄色无定形或结晶性固体。 熔点不明显，温度升高时分解。 具有旋光性，含有三个不对称碳原子。 羧基有相当强的酸性，成盐易溶于水，游离酸易溶于有机溶剂——可用溶剂法提取此类抗生素。 β-内酰胺环内羰基（C7=O）的红外光谱有较高的伸缩振动频率1770～1815cm－1——可用于此类抗生素的鉴别。 2、化学性质 活泼，与β-内酰胺环有关。头孢菌素比青霉素稳定。 三、青霉素特性 1、青霉素的性质 （1）稳定性 干燥纯净的青霉素盐很稳定，一般有效期都在三年以上。 青霉素的水溶液则不稳定，受pH值和温度的影响很大。 β-内酰胺环易水解失效。 应用：通常制成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。 最稳定的pH值为6～6.5。 （2）溶解度 青霉素游离酸在水中溶解度小，易溶于有机溶剂。 青霉素成盐易溶于水和甲醇，可溶于乙醇。 （3）降解反应 很不稳定，遇酸、碱或加热都易分解而失活。 青霉素碱性降解产物青霉噻唑酸能和4分子碘作用——碘量法（用于测定青霉素含量）。 （4）紫外吸收光谱 青霉素G钠盐： 在252nm、257nm、262nm有弱的吸收峰（苯乙酰基）。 在320nm有吸收峰（分解的青霉稀酸）。 在280nm有吸收峰（降解产物青霉噻唑酸的同分异构体青霉胺缩醛酸）。 （5）毒副反应 ①青霉素的毒性很低，其钾盐大量静注易引起高血钾症。肌内注射局部疼痛。 ②赫氏反应，治疗螺旋体病出现症状加重，与内毒素释放有关。 ③最常见的为过敏反应。 　临床应用青霉素类时，较多出现过敏反应，包括皮疹、药物热、血管神经性水肿、血清病型反应、过敏性休克等，统称为青霉素类过敏反应，其中以过敏性休克最为严重。过敏性休克多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、紫绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，可在短时间内死亡。 为防止各种过敏反应，应详细询问病史，并进行青霉素皮肤过敏实验。对无青霉素过敏史者，成人7日内未用过青霉素者，小儿3日内未用过者应进行皮肤过敏试验。 曾有青霉素过敏史或皮试强阳性者，10年内不宜再做皮试，十年后也应谨慎。 即使是皮试阴性病人，在用药过程中还有可能发生过敏反应。 青霉素过敏的抢救——肾上腺素 　　一旦发生过敏性休克，应立即肌肉或皮下注射0.1%肾上腺素0.5~1 mL（小儿酌减），必要时可重复注射或静脉注射，并根据需要进行输液、给氧、滴注肾上腺皮质激素等。 　　注射给药后应严密观察，病人20分钟无反应方可离去，如遇任何类型的过敏反应或病人主诉不适，应停药进行适当处理。 肽聚糖 肾上腺素 激动支气管平滑肌的β2受体，引起支气管平滑肌松弛，并能抑制肥大细胞释放过敏物质如组胺等。此外本品还可收缩支气管粘膜血管而降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管粘膜水肿。 青霉素过敏反应 四、青霉素的生产工艺 （一）孢子制备 1、青霉素生产菌种 点青霉（Penicillium notatum）：产量低，表面培养只有几十单位，液体培养2U/ml。 产黄青霉菌（P. chrysogenum）：生产能力高，120U/ml。 诱变产生的WisQ176：生产能力更强，可达1000~1500U/ml。但它分泌黄色素，影响产品质量。后经继续诱变，得到不产生色素的变种51-20，成为生产菌种。 基因工程菌改良加之发酵工艺改进，当今产量可达85000U/ml。 2、菌种保存 分生孢子，真空冷冻干燥。 3、孢子制备 25℃，7d。孢子成熟。采集，干燥，保存。 （二）种子培养 1、一级发酵 　目的：让孢子