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线粒体活性氧在心肌缺血再灌注中的作 用 吕磊王永园徐军 南京军区南京总医院心脏内科干部病区 摘要： 活性氧(ROS)的过度生成是心肌缺血再灌注损伤的主要机制么一。线粒体是 ROS的主要来源，也是再灌注心肌保护策略的关键靶点。再灌注早期产生的大量 ROS可损伤心肌，但少量的ROS对心脏保护的氧化还原信号至关重要。该文介绍 了线粒体ROS在心肌缺血再灌注损伤和保护中的作用。 关键词： 活性氧;线粒体;缺血再灌注损伤;线粒体电子传递链; 作者简介：徐军，Ema订:xxujun305@sina. com 收稿日期：2017-07-20 基金：南京军区南京总医院科研基金(2014061) Received： 2017-07-20 活性氧(ROS)是有氧代谢中产生的含氧活性分子，线粒体是ROS的主要來源， 也是氧化的主要目标。心肌缺血再灌注(1R)时，ROS的过度生成在线粒体功能 障碍中起核心作用，它能触发和导致心肌损伤，是心肌IR损伤的主要机制之 一。然而，少量ROS对心脏保护的氧化还原信号至关重要。 1线粒体ROS和心肌IR损伤 1.1 IR心肌中线粒体ROS的产生 生理条件下，线粒体低浓度的ROS控制心肌细胞分化和兴奋-收缩偶联，有益于 心血管功能。ROS过度牛成则触发线粒体ROS的产牛，对蛋白、脂类和DNA造成 氧化损伤，导致兴奋-收缩偶联受损、心律失常、心肌肥大、细胞凋亡坏死和纤 维化等［1］。 在心肌IR的缺血阶段，心肌细胞缺氧，线粒体电子传递链复合物大幅减少，产 牛超氧化物歧化酶阴离子。再灌注阶段，由于电子泄漏和线粒体解毒能力下降， 超氧化物歧化酶及其下游的ROS,主要是过氧化氢（HQ）、軽基自由基（0H?） 和过氧亚硝基阴离子显著增加。此外，由于一氧化氮（NO）产生增加，过氧亚硝 基阴离子过度合成以及相关蛋白的酪氨酸硝化增加，也会使ROS显著增加⑵。 心肌IR时，ROS的过度生成与线粒体电子传递链复合物I的氧化损伤有关。缺 血后，心肌复合物I的酪氨酸发生硝化反应，导致复合物I失活。再灌注过程中, 复合物I活性受损还能导致ROS诱导的线粒体磷脂和呼吸链超复合物损伤，进 一步增加了复合物I的电子泄漏，促使氧化应激的恶性循环，最终导致线粒体 功能障碍。此外，还原型烟酰胺腺瞟吟二核琶酸（NADII）脱氢酶是复合物I屮超 氧阴离子（?OJ的主要来源之一，再灌注期间NADH脱氢酶活性恢复，也 使?。2生成增加［3］。 复合物III也参与了缺血心肌线粒体ROS的产牛。在短暂心肌缺血时，复合物III是 生成ROS的主要位点，参与预处理心肌的保护效应。用线粒体ATP敏感的钾通道 （mtioM开放剂二氮嗪预处理心肌，能促进复合物III在预处理期间短暂产生 ROS,大大减少复合物I产生的ROSo研究者认为，复合物III产生的信号ROS与 二氮嗪的心肌保护作用相关。复合物III还参与线粒体内膜心磷脂的脂质过氧化。 复合物I和复合物II的氧化损伤或蛋白质硝化减弱了它们与复合物III的相互作 用，增加了缺血心肌线粒体中复合物III所生成的?。2-［2］。缺血心肌中复合物II 在ROS产生屮的作用尚不清楚。有学者发现用阿拉霉素或钙离子诱导兔心脏线粒 体通透性转换孔（mPTP）开放时，复合物II也能促进ROS的持续生成匕1。 心肌缺血时，线粒体蛋白激酶A （PKA）激活，线粒体中复合物IV过度磷酸化， 活性下降，使?。2大量牛成，心肌IR损伤增加。在兔离体心肌IR模型中，心肌 缺血时复合物IV活性下降，再灌注阶段复合物IV活性进一步下降。IR过程中给 予B 1-肾上腺素抑制剂能抑制PKA,减少PKA/环腺昔酸（cAMP）介导的复合物 IV的过度磷酸化，减少1R损伤，说明B1-肾上腺素抑制剂能减少1R过程中的 ROS牛成⑸。 单胺氧化酶（MAO）也是一种线粒体来源的ROSo MAO位于线粒体外膜，有MAO-A 和MAO-B两个亚型，MAO含黄素腺瞟吟二核昔酸脱氢酶，能催化电子从生物胺转 运到6,并不断产生IlAo在低浓度的生理条件下，MAO來源的IIQ是首要的信 号分子，但在氧化应激条件下，比02大量产生导致机体损伤回。MAO在心肌IR 时0H ?的生成中也起重要作用。在大鼠心肌1R模型中，0H ?在心肌缺血20~30 min时增加，再灌注30 min时增加至最大，此后逐渐稳定，局部给予MA0抑制 剂能使0H ?在缺血期减少约72%,再灌注期减少约67%［7］。 1. 2心肌IR的抗氧化策略 线粒体抗氧化系统包括3类：（1）超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，能中和ROS 的活性；（2）位于线粒体基质的过氧化氧化还原蛋白3和5; （3）谷胱廿肽过氧 化物酶1、4和谷氧还蛋白。后两类ROS清除剂依赖还原型辅酶IIISlo自由基爆 发和氧化应激是心肌TR损伤的机制之